La obesidad puede acelerar el proceso de envejecimiento

Índice

• ¿Vivir más, pero con menos salud?
• ¿Cómo afecta la obesidad a las principales causas de envejecimiento?
• ¿Funcionará la restricción calórica en los humanos?

¿Vivir más, pero con menos salud?

La población mundial está envejeciendo a un ritmo rápido, nos enfrentamos a un futuro en el que el número de personas mayores superará al de niños y habrá más personas en edad extrema que nunca. Además, el aumento de la esperanza de vida va acompañado de un cambio en las principales causas de enfermedad y muerte, creando una “transición epidemiológica”. Esta transición se basa en una disminución de las enfermedades infecciosas y agudas y un aumento de las enfermedades crónicas y degenerativas.

La cuestión de si vivir más tiempo representa más años de vida más saludable o un aumento en los años de discapacidad es una cuestión importante. La evidencia de varios estudios indica que el reciente aumento de la esperanza de vida va acompañado de una mayor tasa de discapacidad. Esta tendencia, típica de los países industrializados, tiene un impacto significativo en la salud pública, debido al costo de la atención que impone el aumento de los años perdidos por discapacidad y subraya la necesidad de hacer del envejecimiento saludable una prioridad.

Un factor importante que contribuye al aumento de la discapacidad es el aumento de la obesidad, lo que crea un desafío nuevo y apremiante para la salud pública. La obesidad se está expandiendo a un ritmo preocupante: la frecuencia de sobrepeso y obesidad combinadas aumentó un 27,5% para los adultos y un 47,1% para los niños entre 1980 y 2013. En los países en desarrollo, la proporción de adultos obesos aumentó de alrededor del 15% en 1980 a más de 20% en 2013. El problema es que la obesidad se asocia con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2, cáncer, osteoartritis, incapacidad laboral y apnea del sueño.

Por lo tanto, la obesidad no sólo aumenta la aparición de desequilibrios metabólicos, sino que también disminuye la esperanza de vida e impacta los procesos celulares de manera similar al envejecimiento.

¿Cómo afecta la obesidad a las principales causas de envejecimiento?

Hace unos años se propusieron nueve características que definen el proceso de envejecimiento. En este artículo se analiza cada una de las características del envejecimiento, las posibles interacciones entre cada característica y la obesidad y, cuando esté disponible, el efecto de la restricción calórica.

1- Desgaste de los telómeros: los telómeros son regiones cromosómicas repetitivas y no codificantes ubicadas al final de cada cromosoma. En las células somáticas humanas, la erosión de los telómeros se produce con cada división celular, lo que genera un desencadenante de la senescencia cuando se alcanza una longitud crítica y la estructura de los telómeros se desestabiliza.

La longitud de los telómeros está inversamente correlacionada con la esperanza de vida y la disfunción de los telómeros acelera el proceso de envejecimiento.

La obesidad provoca estrés oxidativo e inflamación, lo que puede aumentar la tasa de acortamiento de los telómeros. Los estudios en humanos indican que el acortamiento de los telómeros está directamente relacionado con la adiposidad y la longitud de los telómeros está inversamente asociada con el IMC.

2- Alteración epigenética: las modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN, la modificación de histonas y la remodelación de la cromatina, se refieren a alteraciones en la expresión genética que se heredan en células u organismos descendientes.

Los cambios epigenéticos ocurren con la edad y parece haber una relación entre los cambios epigenéticos y los problemas de salud relacionados con la edad. Una de las correlaciones más fuertes entre la epigenética y el envejecimiento implica cambios en un subconjunto de sitios de metilación en todo el genoma. Se identificó que estos sitios tenían un patrón de metilación alterado durante el envejecimiento y se ha propuesto que estos cambios representan un "reloj epigenético" que puede estar relacionado con el proceso de envejecimiento.

Existe evidencia de que los cambios en el estilo de vida, incluida la pérdida o el aumento de peso, afectan la expresión genética al alterar el patrón de metilación del ADN y aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades en el futuro. En este contexto, la nutrición, entre otros factores ambientales, juega un papel clave en la inducción de cambios epigenéticos y estos cambios pueden influir en el fenotipo de las generaciones posteriores.

Se ha demostrado que las dietas ricas en grasas (HFD) alteran el epigenoma. Por ejemplo, en el útero, la alimentación con dieta alta y la obesidad materna alteran los patrones de metilación del ADN y las modificaciones de las histonas, al tiempo que aumentan la susceptibilidad a la obesidad en la descendencia.

Además del impacto de la nutrición, también se ha estudiado el papel directo del IMC y los cambios epigenéticos asociados a la obesidad en el envejecimiento y la esperanza de vida. Varios estudios demostraron que la obesidad se asocia con cambios extensos en la expresión genética en múltiples tejidos y que el aumento del IMC se asocia con una metilación alterada de genes específicos. La obesidad acelera los cambios epigenéticos asociados con el envejecimiento en el hígado humano, lo que resulta en una aparente aceleración de la edad de 2,7 años para un aumento de 10 puntos en el IMC, lo que respalda la idea de que la obesidad puede acelerar el proceso de envejecimiento.

La restricción calórica (RC) y la sobrenutrición pueden inducir alteraciones epigenéticas que potencialmente impactan el envejecimiento. La RC retrasó claramente la deriva de la metilación, lo que resultó en una "edad de metilación" significativamente más joven. Otro ejemplo es SIRT6, una desacetilasa que responde al estrés y que representa una enzima potencialmente importante para el envejecimiento. Funcionalmente, SIRT6 juega un papel importante en la reparación del ADN, la función de la telomerasa, la estabilidad genómica, la senescencia celular y en la regulación del factor de transcripción nuclear κB (NF-κB), que participa en la inflamación y el envejecimiento. La actividad de SIRT6 está significativamente modulada por la restricción calórica, por lo que puede ser efectiva para evitar esta causa de envejecimiento.

3- Disfunción mitocondrial: las mitocondrias desempeñan un papel central en el metabolismo bioenergético y la producción de ATP y el mantenimiento de su función a lo largo de la vida es esencial para la homeostasis general.

Debido a su papel clave en múltiples funciones celulares, estos orgánulos están involucrados en múltiples procesos distintos relacionados con el envejecimiento, que incluyen: inflamación, mitofagia y proteólisis, la respuesta de la proteína desplegada mitocondrial, senescencia celular, función de las células madre, acumulación de mutaciones en el ADN y alteraciones bioenergéticas. Durante el proceso de envejecimiento se ha observado una reducción en la eficiencia de la bioenergética mitocondrial y se han descrito varios mecanismos implicados, como una biogénesis reducida, mutación en el ADNmt, alteración en la dinámica mitocondrial (desequilibrio fisión/fusión) o mitofagia defectuosa.

Tanto el consumo excesivo de nutrientes como la obesidad se han relacionado con disfunciones mitocondriales. El consumo excesivo de nutrientes afecta sus funciones en aquellos tejidos que participan en el metabolismo de los nutrientes: tejido adiposo, hígado y músculo esquelético. La ingesta excesiva de nutrientes también aumenta la concentración de ácidos grasos libres y la producción de ROS mitocondrial, lo que provoca hiperglucemia y disfunción mitocondrial de los adipocitos.

La obesidad también se ha asociado con disfunciones mitocondriales. La RC, por el contrario, que aumenta la longevidad, mantiene la función mitocondrial. Varios estudios demostraron que la obesidad induce una reducción de la biogénesis mitocondrial y una disminución de la capacidad oxidativa mitocondrial en los adipocitos tanto de roedores como de humanos. En individuos obesos, la biogénesis mitocondrial reducida se asocia con alteraciones metabólicas, inflamación de bajo grado y resistencia a la insulina.

4- Senescencia celular: la senescencia celular es un bloqueo irreversible del ciclo celular que limita el potencial proliferativo de las células. La senescencia celular, junto con la apoptosis, es un proceso fisiológico que juega un papel crucial en la eliminación de células dañadas y la remodelación de tejidos. Es un mecanismo crucial para el desarrollo, pero se vuelve perjudicial cuando afecta la función de las células madre e inmunes, lo que afecta la homeostasis del tejido.

La senescencia puede ser desencadenada por varios estímulos de estrés, como el desbloqueo de los telómeros, el daño del ADN y la activación de oncogenes.

La eliminación de células senescentes acumuladas en los tejidos durante el envejecimiento extiende la esperanza de vida media y atenúa el deterioro de los órganos relacionado con la edad en ratones.

Se ha demostrado que las células SA β-gal+ son más abundantes en preadipocitos y células endoteliales aisladas de obesos en comparación con ratas delgadas y humanos, además existe una correlación positiva entre el IMC y la actividad de SA β-gal y p53 del tejido adiposo. Se ha demostrado que las células estromales/progenitoras senescentes derivadas del tejido adiposo expresan niveles reducidos de reguladores adipogénicos y una expresión alterada de los patrones genéticos de diferenciación adipogénica en respuesta a los estímulos de la hormona adipogénica.

La RC podría ejercer sus capacidades antienvejecimiento limitando la acumulación de células senescentes.

5- Agotamiento de las células madre: el proceso de envejecimiento puede tener efectos adversos sobre las células madre. A medida que las células madre envejecen, su capacidad de renovación se deteriora y se altera su capacidad para diferenciarse en distintos tipos de células. La persistencia de las células madre en el cuerpo durante toda la vida las hace particularmente susceptibles a la acumulación de daño celular, que en última instancia puede conducir a la muerte celular, la senescencia o la pérdida de la función regenerativa. Estos cambios se traducen en una eficacia reducida del reemplazo celular y la regeneración de tejidos en organismos envejecidos.

La obesidad se asocia con una respuesta proinflamatoria en una amplia variedad de tejidos. La inflamación puede activar el compartimento de las células madre con consecuencias negativas. Por ejemplo, se ha observado una reducción de las células madre funcionalmente activas en el tejido adiposo subcutáneo de pacientes obesos. Las células madre derivadas del tejido adiposo (ASC) aisladas de pacientes obesos demostraron una capacidad proliferativa reducida y una pérdida de viabilidad junto con cambios en la actividad de la telomerasa y la longitud de los telómeros. Además, se altera su contenido y función mitocondrial. Específicamente, las ASC contienen una mayor cantidad de mitocondrias y producen más ROS.

La obesidad también influye en la homeostasis de la médula ósea (MO), aumentando la formación de adipocitos. El tejido adiposo de la médula ósea (BMAT) se origina a partir de células madre del estroma de la médula ósea (BM-MSC), que dan lugar a adipocitos, osteoblastos y estroma de soporte hematopoyético. BMAT es un depósito de grasa endocrino activo capaz de influir en las células madre de la MO. La inflamación crónica de bajo grado asociada con la obesidad es un factor estresante para las células madre de la MO debido a la respuesta continua a las citoquinas inflamatorias. A su vez, la inflamación provoca alteraciones en el microambiente con implicaciones para la producción celular.

Se han evaluado los efectos de la dieta sobre el metabolismo y la función de las células madre en respuesta a la RC. La RC ralentiza el deterioro relacionado con la edad y mejora la actividad de las células madre al alterar su actividad metabólica, promoviendo la fosforilación oxidativa sobre la glucólisis. La RC potencialmente cambia el equilibrio hacia la autorrenovación al tiempo que reduce el número de células diferenciadas, preservando así el conjunto de células madre y previniendo su agotamiento.

6- Detección de nutrientes desregulada: las principales vías de señales que participan en la detección de nutrientes son: la vía de señalización (IIS) de insulina/factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), que informa a la célula de la presencia de glucosa (e IGF-1); mTOR, para detectar concentraciones de aminoácidos (e integrar esta información con señales de factores de crecimiento del IIS); AMPK que detecta estados de baja energía detectando niveles bajos de ATP; y sirtuinas que detectan la escasez de nutrientes al detectar niveles altos de NAD+.

Las señales tróficas que activan IIS o las vías mTOR ahora se consideran importantes aceleradores del envejecimiento. Múltiples estudios en ratones mutantes muestran que una reducción en la señalización de la hormona del crecimiento (GH)/IGF-1 extiende la vida útil y al menos un estudio apunta a un papel independiente del IGF-1 de la GH. Muchos consideran ahora que la actividad mTOR es un factor central a la hora de dictar el ritmo del envejecimiento. Por el contrario, la regulación positiva de las vías de AMPK y sirtuinas puede mediar en la extensión de la vida.

Cada vez hay más literatura que sugiere que en la obesidad estas vías están sobreactivadas. Por el contrario, también se está acumulando literatura que muestra que las vías de pro longevidad, como las vías de AMPK y sirtuinas, se ven atenuadas por la obesidad. En conclusión, existe evidencia sólida de que la obesidad desregula los mecanismos celulares relacionados con la detección de nutrientes.

7- Comunicación intercelular alterada: el envejecimiento impacta al organismo a nivel celular, pero también disminuye la capacidad de las células de un organismo para interactuar.

Durante el envejecimiento hay una disminución de la comunicación a nivel neuronal, neuroendocrino y endocrino. Dos de los ejemplos más convincentes de alteración de la comunicación son la inflamación y la inmunosenescencia. Inflammaging se refiere al concepto de que el envejecimiento va acompañado de un estado proinflamatorio, que es consecuencia de múltiples afecciones, SASP, defectos en la autofagia y la mitofagia, una mayor activación del mediador inflamatorio, NF-κB. Este fenotipo produce citocinas elevadas como: IL-1b, factor de necrosis tumoral e interferones. Estas citocinas pueden acelerar y propagar el proceso de envejecimiento. La inmunosenescencia se refiere a la disminución de la eficiencia del sistema inmunológico adaptativo con el envejecimiento.

Con la obesidad, el secretoma de los adipocitos cambia hacia una mayor secreción de mediadores proinflamatorios y una producción reducida de factores antiinflamatorios o sensibilizantes a la insulina. Estos cambios afectan tanto el número como la función de las células inmunes, aumentando el número y la actividad de un subconjunto (macrófagos, neutrófilos, mastocitos, linfocitos B y T) y otros subtipos [eosinófilos, T helper 2, Treg y células T asesinas naturales (NKT)].

Se ha demostrado que el número de macrófagos aumenta con la adiposidad y la acumulación es mayor en la grasa visceral en humanos. Por el contrario, la obesidad disminuye el número de eosinófilos AT, lo que conduce a una reducción de la sensibilidad a la insulina, mientras que un aumento de los eosinófilos en respuesta a la sobreexpresión de IL-15 mejora la resistencia a la insulina inducida por la obesidad. Debido a que la inflamación contribuye a la inmunosenescencia, el estado inflamatorio derivado de la obesidad reduce la eficiencia del sistema inmunológico, lo que coincide con la observación de que las personas obesas son más susceptibles a la infección por bacterias, hongos o virus.

8- Inestabilidad genómica: la hipótesis de que el envejecimiento puede deberse a la acumulación de daños en el ADN es una de las teorías clásicas del envejecimiento y está respaldada por pruebas considerables. Por ejemplo, acumulación de daño en el ADN y mutaciones con el aumento de la edad cronológica. La longevidad difiere en varios órdenes de magnitud entre los animales y la larga vida parece asociarse con una mayor capacidad para detectar la presencia de daño en el ADN a nivel celular. Un mejor reconocimiento del daño debería permitir una mejor reparación del ADN. En los mamíferos, existe una relación exponencial entre la longevidad y la capacidad de realizar el primer paso de unión de extremos no homólogos, es decir, el reconocimiento de extremos lineales del ADN, lo que da como resultado una estabilidad genómica mejorada.

El impacto de la obesidad en la inestabilidad genómica ha sido analizado en una revisión reciente. Varios mecanismos moleculares pueden causar inestabilidad genética en personas con sobrepeso/obesidad; uno de ellos es el estrés oxidativo. Los radicales libres derivados del oxígeno pueden actuar como potenciales intermediarios citotóxicos que inducen procesos inflamatorios y degenerativos, o como mensajeros de señales para la regulación de la expresión genética. Muchos artículos muestran evidencia de la inducción de daño oxidativo en el ADN y una disminución de la capacidad antioxidante en la obesidad. Los niveles altos de glucosa directamente y los niveles altos de insulina, a través de la sobreactivación de sus vías de señalización, podrían ser responsables del aumento de la formación de ROS.

La producción persistente de ROS por las células inflamatorias presentes en el tejido adiposo daña las macromoléculas (ADN, ARN, lípidos, carbohidratos y proteínas), induce inestabilidad genómica e inclina el equilibrio de una actividad antitumoral de ROS a una promotora de tumores.

La obesidad está fuertemente asociada con una mayor incidencia de cáncer. También se ha descrito un impacto de la obesidad en la infertilidad, y algunos estudios demostraron un aumento en el daño del ADN en el esperma de los hombres obesos.

Además, la obesidad afecta el proceso de reparación del ADN.

Varios estudios demostraron un impacto beneficioso de la RC sobre la estabilidad genómica. La CR ralentiza la tasa de daño del ADN al disminuir los niveles de estrés oxidativo y al aumentar la expresión de genes de respuesta al estrés para mejorar la reparación del ADN.

9- Pérdida de proteostasis: las proteínas representan componentes clave de las células y los tejidos, y el control de la calidad de las proteínas y la homeostasis son fundamentales para el organismo. La proteostasis se mantiene a través de múltiples mecanismos que garantizan la estabilización de las proteínas plegadas correctamente y la degradación de las proteínas mal plegadas. La primera tarea la realizan las chaperonas, principalmente la familia de proteínas de choque térmico (HSP), y la segunda tarea la realizan la degradación mediada por proteosomas y lisosomas.

Con la edad, la capacidad de muchas células y órganos para preservar la proteostasis en condiciones de reposo y estrés se ve comprometida gradualmente. Las vías clave afectadas por el proceso de envejecimiento alteran los componentes de la maquinaria de proteostasis, por ejemplo, al inducir la reducción de chaperonas o la degradación proteasomal. El consiguiente aumento de proteínas mal plegadas o degradadas puede provocar el desarrollo de patologías relacionadas con la edad, como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

La obesidad puede inducir una respuesta UPR prolongada o crónica posiblemente mediada por disfunciones del proteosoma. En los hígados de modelos de obesidad en ratones y en ratones alimentados con HFD, la actividad del proteasoma se reduce y se acumulan proteínas poliubiquinadas. En estos ratones, la función alterada del proteosoma conduce a esteatosis hepática, resistencia a la insulina hepática y activación de la UPR. El tratamiento con chaperonas químicas revirtió parcialmente este fenotipo.

Las proteínas mal plegadas también se pueden eliminar mediante autofagia, que se mejora con RC. La autofagia está regulada por la acción integrada de la insulina y mTOR, ambas alteradas en la obesidad.

¿Funcionará la restricción calórica en los humanos?

Si bien grandes análisis epidemiológicos indican que la obesidad amenazará cualquier aumento futuro en la esperanza de vida, la restricción calórica se considera una herramienta poderosa para frenar el ritmo del envejecimiento. El efecto de la RC sobre el aumento de la esperanza de vida se observó por primera vez en roedores en 1935. Aunque existen diferencias importantes entre los depósitos de grasa de ratones, ratas y humanos, el régimen RC tiene un impacto claro en la reducción de la masa grasa en todas estas especies.

Una advertencia es que la respuesta de nuestra especie podría no ser tan fuerte como la observada en especies experimentales. De hecho, aunque la extensión de la vida con RC parece una respuesta biológica universal, esta respuesta es particularmente evidente en especies modelo (Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster y roedores).

Además, no está claro si todos los humanos se beneficiarán de la RC. Los datos sobre dietas que imitan el ayuno, un enfoque más reciente de restricción calórica, sugieren que este enfoque es eficaz, particularmente en sujetos con riesgo de enfermedad metabólica. Además, si bien la obesidad extrema aumenta constantemente la mortalidad por todas las causas, el sobrepeso e incluso la obesidad leve parecen proteger contra las enfermedades cardiovasculares. Un fenómeno bien descrito y denominado la paradoja de la obesidad. Esto enfatiza la importancia de considerar cuidadosamente el nivel inicial de IMC antes de sugerir RC a las personas.

Si las posibilidades planteadas en esta revisión son correctas, tendremos que concluir que no es la RC la que está frenando el envejecimiento sino que es la alimentación ad libitum, sumada a la falta de actividad física (condición típica de los animales de laboratorio) las que en realidad acelera el envejecimiento. Si esto es cierto, deberíamos llamar a la alimentación ad libitum “sobrealimentación”, una idea que tiene profundas implicaciones que van mucho más allá de la gerociencia, y trasladar a los humanos la evidencia de la RC en animales será tan simple como decir: “evitar la obesidad”.