La mitofagia ayuda a combatir la senescencia celular

Índice

• La mitofagia y la senescencia celular
• Mitofagia en células humanas
• Tratamientos potenciales para potenciar la mitofagia

La mitofagia y la senescencia celular

Una parte central de la autofagia involucra a los receptores selectivos de autofagia (SAR), que construyen los autofagosomas en los que se consumen los orgánulos. La mitofagia es un subconjunto de la autofagia que se refiere al consumo de mitocondrias. Cuando estas pequeñas centrales eléctricas se dañan y funcionan mal, es necesario limpiarlas y reemplazarlas, y no hacerlo genera enfermedades relacionadas con la edad.

La degradación selectiva de las mitocondrias dañadas mediante autofagia (mitofagia) desempeña un papel importante en la homeostasis celular. La mitofagia se reconoce cada vez más como un mecanismo clave de control de la calidad celular, cuya perturbación puede contribuir al desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad.

La autofagia mitocondrial es estimulada principalmente por la vía PINK1/Parkin, que ha sido ampliamente estudiada. PINK1 en la superficie de las mitocondrias dañadas conduce a la formación de objetivos posteriores, que estimulan la actividad SAR a través de múltiples vías bioquímicas.

La falta de mitofagia es un factor de senescencia celular, por lo que es esencial que este proceso se mantenga correctamente para evitar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con él.

La senescencia celular se desencadena por un daño irreparable, lo que resulta en una detención permanente del ciclo celular. Los mecanismos que conducen a la adquisición de la senescencia son complejos y los factores clave que activan el programa de senescencia aún no están claros. Las células senescentes se caracterizan típicamente por un conjunto de marcadores como daño persistente en el ADN, niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS), aumento del tamaño celular con una expansión de los orgánulos celulares, incluido el núcleo y el compartimento lisosomal (este último visualizado por la senescencia asociada) y fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP).

La senescencia celular ha surgido ahora como un elemento importante del envejecimiento del organismo, que se asocia con una acumulación gradual de células senescentes en varios tejidos que se ha demostrado que contribuye al deterioro funcional relacionado con la edad. Como tal, comprender los mecanismos que controlan la transición de las células al estado senescente es esencial para el desarrollo de estrategias terapéuticas destinadas a frenar el envejecimiento.

La perturbación de la homeostasis de las proteínas, la disfunción mitocondrial y la senescencia celular son características bien establecidas del envejecimiento. Además, las vías proteostáticas como la autofagia están directamente involucradas en el desarrollo de fenotipos de senescencia, lo que indica vínculos mecanicistas extensos entre estos procesos celulares. Sin embargo, el papel de la autofagia en la senescencia es complejo y a menudo se ve como un arma de doble filo. De hecho, la pérdida de la homeostasis de las proteínas debido a la disfunción de la autofagia puede conducir a la senescencia, sin embargo, las células senescentes establecidas dependen de un alto flujo de autofagia para mantener su capacidad, supervivencia y metabolismo hiperactivo. Por lo tanto, comprender el papel de vías de autofagia específicas, como la mitofagia, no solo proporciona una visión mecanicista de la naturaleza del estado de senescencia, sino que también ofrece una oportunidad para identificar objetivos altamente selectivos para el desarrollo de tratamientos antienvejecimiento.

Mitofagia en células humanas

Un nuevo estudio utilizó una línea celular humana genéticamente modificada que expresa un compuesto indicador fluorescente cuando se realiza la mitofagia, junto con un indicador independiente que ofrece información en tiempo real. Luego expusieron estas células a radiación ionizante para llevarlas a la senescencia, según biomarcadores bien establecidos y una parada del ciclo celular. Curiosamente, esto no detuvo la autofagia en su conjunto; de hecho, la autofagia general aumentó, lo que concuerda con investigaciones anteriores.

Sin embargo, la mitofagia se suprimió en gran medida con la senescencia inducida por la radiación, lo que aún se mantuvo en un grupo diferente de células senescentes a través del peróxido de hidrógeno. Los fibroblastos dérmicos humanos (HDF) presenescentes derivados de personas mayores también tenían una mitofagia reducida en comparación con sus homólogos más jóvenes.

Se descubrió que el superóxido mitocondrial, a diferencia de otras especies reactivas de oxígeno (ROS), estaba significativamente disminuido en la radiación, la exposición al peróxido de hidrógeno y el envejecimiento natural. Este superóxido es un método mediante el cual se estimula el consumo de mitocondrias en la mitofagia. Los investigadores descubrieron que esto era atribuible a la fusión mitocondrial: en lugar de consumirse, las mitocondrias se fusionaban formando células.

Este proceso era susceptible de intervención química. La exposición de las células al paraquat, que estimula la producción de superóxido, también fomentó la mitofagia. Apuntar a las células con la conocida mitoquinona eliminadora de ROS mitocondrial (MitoQ) desalentó la mitofagia, y exponer las HDF a MitoQ durante 11 días las llevó a la senescencia. Por lo tanto, en lugar de ser completamente negativos, es evidente que se requieren algunas ROS para la función mitocondrial adecuada.

Se descubrió que muchos otros elementos estaban relacionados con esta mitofagia inducida por superóxido, incluida la vía PINK1/Parkin y el receptor de autofagia p62. PINK1 es una proteína quinasa que se acumula en la membrana externa de las mitocondrias dañadas, específicamente aquellas caracterizadas por la pérdida del potencial de membrana.

Por lo tanto, el segundo hallazgo clave de este estudio es que se descubrió que el mecanismo de mitofagia dependiente de PINK1/Parkin, que antes se creía que se activaba solo en respuesta a un daño mitocondrial severo, contribuye al recambio mitocondrial basal en células humanas primarias.

Otro hallazgo es la participación de p62 como receptor clave en la mitofagia dependiente de PINK1/Parkin en lugar de los previamente establecidos OPTN, TAX1BP1 y NDP5. p62 detecta ROS mitocondrial, que, a través de la oligomerización, una mayor avidez de las interacciones con factores de autofagia y la agrupación de carga, orquesta el inicio de la mitofagia. Al mismo tiempo, este hallazgo concuerda con los datos de otros que indican que p62 está efectivamente involucrado en mitofagia. Además, la observación de que p62 se vuelve prescindible cuando PINK1/mitofagia dependiente de Parkin es activada por NAM/NR sugiere una complejidad adicional en el uso de diferentes SAR en respuesta a estímulos específicos que activan la mitofagia basal en células humanas. Es decir, derribar p62 suprimió la autofagia en HDF en proliferación.

En conclusión, la supresión temprana de la mitofagia es un impulsor importante del programa de senescencia, así como una característica de las células fisiológicamente envejecidas. Este estudio establece la mitofagia como un objetivo para intervenciones terapéuticas destinadas a suprimir el desarrollo de fenotipos de envejecimiento celular.

Tratamientos potenciales para potenciar la mitofagia

Los investigadores investigaron si los precursores de NAD, incluidas la nicotinamida y la NR, junto con el conocido compuesto rapamicina, podrían rescatar la mitofagia, y encontraron resultados positivos para todos estos compuestos. Se recuperaron algunos de los marcadores asociados con la senescencia, pero no restauraron la capacidad de las células para proliferar. Los precursores de NAD pudieron estimular la mitofagia incluso en células en las que se había desactivado p62.

Luego, los investigadores realizaron una larga serie de experimentos con p62 y varias formas mutantes. Descubrieron que una molécula pequeña en particular, STOCK1N-57534, estimulaba fuertemente la oligomerización de p62, lo que fomentaba la mitofagia. Lo más importante es que la aplicación de STOCK1N-57534 a los fibroblastos dérmicos humanos derivados de personas mayores restauró gran parte de su función, disminuyendo los marcadores de senescencia y aumentando la motilidad y actividad de estas células y sus mitocondrias.

Por lo tanto, podría haberse descubierto un enfoque potencial para las enfermedades de las mitocondrias y la senescencia relacionadas con la edad. Sin embargo, este es sólo un estudio celular. Será necesario realizar trabajos preclínicos en animales antes de que esta pequeña molécula, o cualquier derivado, pueda considerarse para el proceso de ensayo clínico.