NAD y antienvejecimiento

Índice

• ¿Qué es NAD?
• Funciones de NAD
• ¿Cómo se sintetiza NAD en el organismo?
• Refuerzos farmacológicos de NAD +
• ¿Cómo puede mejorar NAD nuestra salud?
• ¿Por qué NAD es importante para evitar el envejecimiento?
• Ataxia-telangiectasia: envejecimiento con esteroides

¿Qué es NAD?

NAD son las siglas de dinucleótido de nicotinamida y adenina, también conocido como nicotin adenin dinucleótido o nicotinamida adenina dinucleótido, abreviado NAD+ en su forma oxidada y NADH en su forma reducida.

NAD es una coenzima (es decir, una molécula imprescindible para las actividades de las enzimas) que podemos encontrar en todas las células vivas. Está formada por un dinucleótido, es decir, por dos nucleótidos unidos a través de grupos fosfatos: una base de adenina y una nicotinamida. Su función principal es el intercambio de electrones y protones y la producción de energía de todas las células.

En el sistema metabólico, NAD+ está implicado en reacciones de reducción-oxidación, haciendo que los electrones pasen de una reacción a otra. A causa de esta función, la coenzima se encuentra como un agente oxidante, es decir, un agente que acepta electrones de otras moléculas. Cuando realiza esta acción, se forma el NADH o especie reducida del NAD+, que puede usarse como agente reductor para donar electrones.

NAD+ se crea a partir de componentes básicos simples, como el aminoácido triptófano, y se crea de una manera más compleja a través de la ingesta de alimentos que contienen ácido nicotínico (niacina) u otros precursores de NAD+. Estas diferentes vías finalmente se alimentan de una vía de rescate, que las recicla de nuevo a la forma activa de NAD+.

Todas las células vivas hacen uso de la coenzima NAD en sus procesos de respiración, sea esta del tipo que sea. Además, desempeña un papel clave en el metabolismo energético al aceptar y donar electrones. 

Funciones de NAD

NAD es una de las moléculas más importantes e interesantes del cuerpo. Es necesario para más de 500 reacciones enzimáticas y desempeña un papel clave en la regulación de casi todos los procesos biológicos importantes. Sobre todo, puede permitirnos llevar una vida más sana y prolongada.

La nicotinamida adenina dinucleótido tiene varias funciones esenciales en el metabolismo: funciona como coenzima en las reacciones redox, donante de grupos ADP-ribosa en las reacciones de ADP-ribosilación, precursor del segundo mensajero de la molécula cíclica ADP-ribosa, sustrato para las ADN ligasas bacterianas y las sirtuinas, un grupo de enzimas que sirven para eliminar los grupos acetilo de las proteínas acetiladas.

Una de las principales funciones de NAD es la transferencia de electrones, aunque también realiza otros procesos celulares, como actuar de sustrato de enzimas que agregan o eliminan grupos químicos de proteínas en modificaciones postraduccionales.

En resumen, es una coenzima que desempeña un papel crucial en la producción de energía en las células, especialmente en la respiración celular y en la producción de ATP. También es una coenzima importante en las reacciones de oxidación-reducción en las células, y actúa como un donante de electrones en muchas reacciones metabólicas. En resumen, el NAD es esencial para la supervivencia celular y se encuentra en todas las formas de vida, desde bacterias hasta humanos.

¿Cómo se sintetiza NAD en el organismo?

NAD + se encuentra en un estado constante de síntesis, degradación y reciclaje, no solo en el citoplasma sino también dentro de los principales orgánulos, incluidos el núcleo, el Golgi y los peroxisomas. Los avances recientes en métodos de rastreo de metabolitos NAD + de alta resolución y alta sensibilidad como mitoPARP, PARAPLAY y Apollo-NADP + han revelado que la concentración y distribución de NAD + y sus metabolitos son diferentes según el compartimento celular y cambian en respuesta a estímulos fisiológicos y estrés celular. NAD + tiene dos grupos principales, el grupo "libre" y el grupo "unido" asociado a proteínas, y la proporción de estos grupos varía entre diferentes orgánulos, tipos de células, tejidos e incluso la edad de los individuos.

Con la excepción de las neuronas, las células de mamíferos no pueden importar NAD +, por lo que deben sintetizarlo de novo mediante la vía de la quinurenina a partir del triptófano o formas de vitamina B3 como la nicotinamida (NAM) o el ácido nicotínico (NA). Para mantener los niveles de NAD +, la mayoría de NAD + se recicla a través de vías de rescate en lugar de generarse de novo. La mayoría de NAD + se recupera de NAM o de las diversas formas de niacina absorbidas en la dieta, incluidas NAM, NA, NR y mononucleótido de nicotinamida (NMN). Se cree que el precursor NR se dirige a la vía de rescate a través de transportadores de nucleósidos equilibrantes y se convierte en NMN mediante nicotinamida ribósido quinasas.

Por lo tanto, la tasa de síntesis de NAD + en mamíferos está determinada en gran medida por el primer paso en la vía de rescate que convierte NAM en NMN. En los mamíferos, esto se lleva a cabo mediante la enzima NAMPT, anteriormente conocido como visfatina o PBEF. Los niveles de NAMPT son muy dinámicos y responden a las cambiantes demandas celulares de NAD + y al estrés celular, como el daño del ADN y la inanición.

Se cree que los niveles de expresión de NAMPT controlan la respuesta del cuerpo al estrés, el ejercicio y el estado de los nutrientes y los ritmos circadianos. De hecho, la obesidad y las dietas altas en calorías reducen los niveles de NAMPT y NAD + en varios tejidos, incluidos el hígado, el tejido adiposo blanco, el músculo y el tejido adiposo pardo.

En los mamíferos, las dos familias principales de proteínas de señalización que responden a NAD + son las sirtuinas y las PARP. Las sirtuinas, descubiertas por primera vez como proteínas silenciadoras de levaduras y protectoras de telómeros, regulan una amplia variedad de proteínas de mamíferos involucradas en procesos que incluyen metabolismo mitocondrial, inflamación, meiosis, autofagia, ritmos circadianos, y apoptosis. La reacción clásica de la sirtuina es la eliminación de un grupo acetilo de las lisinas en las proteínas diana. El primer paso es la liberación de NAM de NAD +, que es seguida por la formación de un intermedio de peptidil ADP-ribosa unido covalentemente al grupo acetilo de la lisina.

Las otras proteínas de señalización principales que responden a NAD + son las PARP, que incluyen polimerasas de poli-ADP-ribosa (PARP-1, 2 y 5) y transferasas de mono-ADP-ribosa, a las que nos referiremos como MART (PARP-3 , 4 6, 10 y 14-16). Los PARP escinden el NAD + y transfieren el resto de ADP-ribosa a residuos de asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico, arginina, lisina y cisteína en las proteínas diana, formando polímeros de poli-ADP-ribosa ramificados y liberando NAM en el proceso.

Refuerzos farmacológicos de NAD +

Hay tres enfoques principales que los investigadores y desarrolladores de fármacos están explorando para aumentar los niveles de NAD +: suplementación con precursores de NAD+, activación de enzimas biosintéticas de NAD e inhibición de la degradación de NAD+.

1- Precursores de NAD

Los niveles homeostáticos de NAD+ se pueden lograr ingiriendo 15 mg de niacina al día. Otras opciones son NR y NMN, moléculas endógenas solubles y relativamente biodisponibles por vía oral, lo que las convierte en las moléculas de elección para experimentos con animales y ensayos clínicos en humanos. En roedores, NR es más eficiente para impulsar NAD + que NA y NAM, posiblemente debido a una mayor absorción.

No obstante, hay que tener cuenta que el objetivo de la suplementación mediante NAD+ o precursores es modular los niveles redox en el interior celular (idealmente solamente en células específicas), algo extremadamente difícil de hacer tomando un suplemento por vía oral. La terapia NAD+ por vía intravenosa se ofrece en algunas clínicas especializadas, pero evaluar su eficacia (más allá de resultados anecdóticos) es muy complicado. El primer estudio piloto en voluntarios sanos, evaluando los cambios farmacocinéticos de NAD+ por vía intravenosa, data de 2019 , mostrando que es una posibilidad de administración eficaz. Sin embargo, los efectos beneficiosos a nivel celular siguen siendo investigados, y hacer recomendaciones sobre la mejor forma de suplementación sería prematuro.

2- Activación de la síntesis de NAD +

Un enfoque alternativo para aumentar los niveles de NAD+ es activar directamente las enzimas biosintéticas de NAD+, en particular las que catalizan los pasos que limitan la velocidad de la síntesis de novo y las vías de rescate. Actualmente se están investigando varias enzimas. La ruta de rescate de NAM es la ruta predominante en la biosíntesis de NAD+ de mamíferos y NAMPT es la enzima limitante de la velocidad en la conversión de NAM en NAD+. En condiciones normales, la actividad de NAMPT se mantiene para mantener la homeostasis de NAD+. La actividad de NAMPT, sin embargo, disminuye con la edad y se ve agravada por una lesión pulmonar aguda, aterosclerosis, cáncer, diabetes, artritis reumatoide y sepsis. El aumento de la biosíntesis sistémica de NAD+ con pequeños activadores químicos de NAMPT se considera un enfoque terapéutico atractivo.

3- Inhibición de la degradación de NAD+

Un enfoque alternativo para aumentar el NAD+ es inhibir su degradación inhibiendo las PARP o las NADasas, también conocidas como glucohidrolasas. De manera similar, la luteolinidina previene la pérdida de NAD+ y preserva la función endotelial y miocárdica en el corazón posisquémico. Por ejemplo, GlaxoSmithKline desarrolló tiazoloquin (az) olinonas como el compuesto “78c”, que tienen mayor potencia que los flavonoides y pueden aumentar los niveles de NAD + en plasma, hígado y músculo.

¿Cómo puede mejorar NAD nuestra salud?

En estudios in vivo con ratones, se han descubiertos muchas propiedades beneficiosas de NAD para la salud:

- Las enzimas clave en las vías de señalización de NAD + protegen al hígado de la acumulación de grasa, la fibrosis y la resistencia a la insulina, que están relacionadas con el desarrollo de enfermedades del hígado graso. El aumento de los niveles de NAD + en los de ratones jóvenes o delgados ha sido particularmente eficaz para prevenir y tratar la obesidad, la esteatohepatitis alcohólica y la EHNA, al tiempo que mejora la homeostasis de la glucosa y la disfunción mitocondrial.

- La activación de SIRT1 y SIRT3 por la suplementación con NAD + protege contra la hipertrofia de células mesangiales renales inducida por glucosa alta, mientras que el tratamiento de ratones con NMN protege de la lesión renal aguda.

- El tratamiento de ratones viejos con precursores de NAD +, como NR y NMN, mejora drásticamente la función muscular. Por ejemplo, el tratamiento de ratones viejos con NMN revierte los cambios perjudiciales asociados con la edad en el músculo, aumentando la función mitocondrial, aumentando la producción de ATP y reduciendo la inflamación.

- Los niveles de NAD + son fundamentales para el funcionamiento normal del corazón y la recuperación de una lesión. El tratamiento con precursores de NAD + también mejora la función cardíaca en ratones viejos con miocardiopatía.

- Las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares contribuyen al mayor deterioro de la calidad de vida después de los 65 años y son directamente responsables de aproximadamente un tercio de todas las muertes. El tratamiento de ratones viejos con NMN restaura la dilatación dependiente del endotelio de la arteria carótida (EDD), una medida de la función endotelial, al tiempo que reduce la velocidad de la onda de pulso aórtica y la rigidez de la arteria elástica.

- Debido a que NAD + está involucrado en muchos aspectos de la biología del cáncer, desde la actividad mitocondrial hasta la supervivencia celular, hay una variedad de formas en que podría usarse en la clínica. La razón fundamental para reducir los niveles de NAD + en los tumores es que serán menos capaces de reparar el daño del ADN, aumentando así su sensibilidad a los agentes quimioterapéuticos.

El otro enfoque para tratar el cáncer ha sido aumentar los niveles de NAD +, con el fundamento de que un exceso de NAD + aumentará la respiración mitocondrial y regulará negativamente la glucólisis, contrarrestando el metabolismo de Warburg que prefieren las células cancerosas. Sin embargo, los estudios a largo plazo de ratones de tipo salvaje no proporcionaron ninguna evidencia de un mayor tamaño o número de tumores.

- Existe una creciente evidencia de que los precursores de NAD + pueden tener efectos antiinflamatorios. El tratamiento de ratones de 24 meses con NMN durante una semana redujo la expresión de marcadores de inflamación como TNFα e IL-6 en el músculo esquelético.

- Los efectos neuroprotectores de los precursores de NAD + fueron revelados por primera vez por un estudio de isquemia inducida por la arteria cerebral media, donde el tratamiento con NAM redujo la extensión del infarto en ratas Wistar. Desde entonces, numerosos estudios han reforzado la opinión de que los niveles de NAD + son clave para la función neuronal y la supervivencia. Además de proteger las neuronas dañadas, los precursores de NAD + se han mostrado prometedores para retrasar los efectos de varias enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson, etc.

Ahora falta ver si todos estos beneficios pueden replicarse en humanos. Por el momento, los refuerzos de NAD+ han demostrado su eficacia en una variedad de modelos de ratón de enfermedad humana, lo que ha provocado numerosos ensayos clínicos de refuerzos de NAD+ en humanos. El más estudiado de los precursores de NAD + en humanos es niacina. En grandes dosis superiores a un gramo, la niacina es una forma eficaz de tratar la hipercolesterolemia, ya que reduce el LDL, y es uno de los pocos fármacos que aumentan significativamente el HDL.

Además, NA y NAM han sido o están siendo evaluados actualmente para otros beneficios para la salud, incluidos tratamientos para el acné, enfermedades renales, lupus, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, diabetes mellitus, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, obesidad, dislipidemia inducida por VIH, enfermedad del hígado graso (NAFLD), anemia de células falciformes y otras. Son muchos los estudios que se están llevado a cabo con potenciadores de NAD+ como NR y NMN, pero habrá que esperar a los resultados para saber si realmente puede ser tan efectivo eh humanos.

¿Por qué NAD es importante para evitar el envejecimiento?

Los niveles totales de NAD+ alguna vez se consideraron extremadamente estables. Sin embargo, recientemente ha quedado claro que una disminución constante de los niveles totales de NAD+ a lo largo del tiempo es una parte natural de la vida de todas las especies, desde la levadura hasta los seres humanos. Se cree que esta disminución, junto con la actividad disminuida de las proteínas de señalización NAD+, es una de las principales razones por las que los organismos, incluidos los humanos, envejecen.

Por esta razón, existe un gran interés en crear posibles intervenciones que aumenten los niveles de NAD + a través de precursores, retrasando o incluso previniendo ciertos aspectos del deterioro funcional y las enfermedades relacionadas con la edad.

NAD es sobre todo conocido por su papel en las reacciones redox. Más recientemente, ha surgido como una molécula de señalización. Al modular las enzimas que detectan NAD+, controla cientos de procesos clave desde el metabolismo energético hasta la supervivencia celular, subiendo y bajando según la ingesta de alimentos, el ejercicio y la hora del día.

Los niveles de NAD+ disminuyen constantemente con la edad, lo que resulta en un metabolismo alterado y una mayor susceptibilidad a enfermedades. La restauración de los niveles de NAD+ en animales viejos o enfermos puede promover la salud y prolongar la vida útil, lo que impulsa la búsqueda de moléculas potenciadoras de NAD seguras y eficaces. Estas moléculas tienen la promesa de aumentar la resistencia del cuerpo, no solo a una enfermedad, sino a muchas, extendiendo así la esperanza de vida humana saludable.

Además, recientes estudios han descubierto la relación entre NAD y las sirtuinas, una clase de enzimas que desempeñan un papel regulador importante en casi todas las funciones celulares. A nivel fisiológico, las sirtuinas impactan la inflamación, el crecimiento celular, los ritmos circadianos, el metabolismo energético, la función neuronal y la resistencia al estrés.

El descubrimiento inicial de que la biosíntesis de NAD+ regulada genéticamente puede aumentar la resistencia al estrés y la vida útil de las células de levadura y Drosophila impulsó la investigación de refuerzos de NAD+ en roedores, en modelos tanto de tipo salvaje como de enfermedad.

En ratones, elevar los niveles de NAD + ha sido eficaz para retrasar los fenotipos progeroides (envejecimiento acelerado) y prolongar la vida útil en varios modelos. En parte debido al tiempo y al costo, son pocos los estudios que prueban los potenciadores de NAD + en la vida útil del ratón. El tratamiento de ratones viejos (20 meses) con NR extendió su vida útil en casi un 5%, incluso cuando se inició a una edad en la que pocos tratamientos funcionan bien, con la excepción de la rapamicina. El aumento de la vida útil también se asoció con una variedad de beneficios fisiológicos que incluyen una mejor función mitocondrial y la preservación de la función de las células madre. Aunque aún no se han probado los efectos de NMN u otros refuerzos de NAD + en la esperanza de vida de los murinos, se han administrado dosis a algunos ratones durante períodos prolongados. Por ejemplo, a partir de los 5 meses, se administró NMN a ratones durante más de un año. Los ratones tratados tenían una mayor actividad, una mejor sensibilidad a la insulina y perfiles de lípidos, una mejor visión y una mayor densidad ósea. Tomados en conjunto, estos resultados, junto con los diversos beneficios para la salud y las actividades de reversión de la edad enumeradas anteriormente, respaldan la posibilidad de usar refuerzos NAD + como terapéuticos contra una amplia gama de enfermedades asociadas con la edad y posiblemente como una forma de retrasar el envejecimiento y las actividades físicas relacionadas con la edad disminución.

No obstante, según el FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos), el envejecimiento es un proceso fisiológico natural y no una enfermedad. Así, ningún compuesto/remedio diseñado para aumentar vida útil puede pasar los ensayos clínicos para verificar los niveles de seguridad y eficacia en seres humanos. En la mayoría de los casos, el remedio que muestra resultados prometedores en los estudios animales no puede mostrar subsidios por enfermedad en seres humanos. Esto está sobre todo debido a la diferencia en configuraciones básicas del metabolismo. Otra razón importante es la influencia de diversos factores ambientales en sistemas fisiológicos humanos, que es absolutamente diferente de esa observada en los animales mantenidos condiciones experimentales controladas.

Aunque los amplificadores auxiliares del NAD se apunten como seguros para los seres humanos, existe cierta controversia sobre su uso. Por ejemplo, los estudios han indicado que la expresión creciente de NAMPT está asociada a un riesgo creciente de desarrollar los tumores cerebrales potencialmente fatales (glioblastoma). Estos estudios afirman que NAMPT incrementa rápidamente el tumor aumentando la baja de moléculas inflamatorias y oncogénicas.

Ataxia-telangiectasia: envejecimiento con esteroides

En un estudio reciente, la suplementación con NAD + se prueba contra una enfermedad genética rara llamada ataxia-telangiectasia (A-T), que recientemente fue reconocida como un tipo de envejecimiento prematuro. Los pacientes con A-T experimentan síntomas similares al envejecimiento, que incluyen deterioro cognitivo, disfunción motora, inmunodeficiencia, devolución del timo, predisposición al cáncer e hipersensibilidad a las roturas de la doble hebra del ADN.

La A-T es causada por una mutación en el gen encargado de producir ATM quinasa, un elemento vital de la respuesta de rotura de la doble cadena del ADN. Se ha demostrado que el daño no resuelto del ADN conduce a disfunción mitocondrial, senescencia celular y, como resultado, envejecimiento acelerado.

El cuadro clínico de A-T junto con investigaciones previas llevó a los científicos a creer que la suplementación con NAD + podría ser una estrategia viable contra A-T. En fibroblastos extraídos de pacientes con A-T, los investigadores descubrieron niveles elevados de senescencia celular. Los signos de disfunción mitocondrial también fueron abundantes, incluido un mayor contenido mitocondrial, lo que indica una mitofagia deteriorada (el proceso de romper y eliminar las mitocondrias difuntas). Las células que tenían un gen ATM sano anulado mostraron una imagen similar. Los investigadores también encontraron muchos fragmentos de ADN flotando en el citoplasma de las células deficientes en ATM.

Se sabe que una abundancia de ADN citoplasmático causa una respuesta inmune similar a los antivirales: los mecanismos celulares probablemente identifican erróneamente estos fragmentos como ADN viral y los atacan, desencadenando inflamación y senescencia celular. En una serie de experimentos, los investigadores eludieron cómo se conectan estos bits.

PARP1 es una polimerasa que organiza la respuesta de rotura del ADN. La deficiencia de ATM impide que este mecanismo de respuesta funcione según lo previsto. Dado que el trabajo de reparación nunca termina, PARP1 permanece activado constantemente, pero el problema es que PARP1 usa NAD + como combustible. Mientras se mantenga activo, devora grandes cantidades de NAD+ y la disminución de los niveles de NAD+ perjudica el mantenimiento mitocondrial. Las mitocondrias dañadas escupen trozos de ADN mitocondrial en el citoplasma, donde es detectado por el sistema inmunológico, lo que provoca inflamación crónica y senescencia.

La suplementación con NAD + no aborda la causa anterior de la A-T, pero puede aliviar los síntomas. Según los investigadores, la reposición de los niveles de NAD + utilizando NR (ribósido de nicotinamida) como precursor provocó una mejora notable en todos los departamentos: redujo el recuento de ADN citoplasmático, mejoró la salud mitocondrial y condujo a una disminución de los marcadores de senescencia y rotura del ADN.

La A-T afecta a las células neuronales en particular, provocando disfunción motora y deterioro cognitivo. Experimentos adicionales mostraron que en los cerebros de ratones deficientes en ATM, el tratamiento con NR atenúa la pérdida neuronal y la senescencia celular al mejorar la salud mitocondrial. También conduce a una menor activación de la microglía y los astrocitos (la sobreactivación de estos dos tipos de células neurales se ha relacionado con la neuroinflamación crónica y la degeneración cognitiva).

El tratamiento con NR también produjo una mejora notable de ciertas funciones motoras en ratones con deficiencia de ATM. Curiosamente, en ratones de control sanos, especialmente en los más jóvenes, el tratamiento con NR provocó que los marcadores de inflamación y rotura del ADN subieran en lugar de bajar. Los investigadores especulan que el tratamiento puede haber alterado la homeostasis de NAD + en animales jóvenes y sanos que no requieren suplementos de NAD +.

No está claro cómo se traducen estos hallazgos a los seres humanos, pero no es descabellado sugerir que existe un exceso de NAD+. En palabras de los investigadores, "aún no se ha determinado si la suplementación con NAD + es aconsejable para humanos jóvenes sanos".

En conclusión, la eficacia antienvejecedora de los amplificadores auxiliares del NAD en seres humanos aún no está aprobada y hacen falta más estudios.