Cáncer y envejecimiento

Índice

• Aumento del cáncer al envejecer
• ¿Por qué aumentan las posibilidades de padecer cáncer al envejecer?
• ¿Podrían los estudios sobre cáncer ayudar a retrasar el envejecimiento?
• ¿Puede el cáncer hacernos envejecer antes?

Aumento del cáncer al envejecer

Al envejecer aumenta el riesgo de padecer diversas enfermedades y discapacidades, como el cáncer, la segunda causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Y, como la población sigue envejeciendo, se cree que, en unos años, será la primera, por delante de las enfermedades cardiovasculares.

De hecho, en torno al 40% de los pacientes con cáncer son mayores de 70 años, según datos de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH). Y según el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, el 60% de todos los tumores malignos aparece en personas mayores de 65 años, aumentando el riesgo a medida que se cumplen años.

Los tipos de cáncer más comunes difieren entre hombres y mujeres, siendo más frecuentes los de pulmón, próstata, colon y recto, estómago e hígado en los primeros; y mama, colon y recto, pulmón, cuello uterino y estómago en las segundas. Pero en todos los casos se observa un aumento de la probabilidad de enfermar de cáncer a medida que se envejece. Y, cuanto mayor y más frágil se sea, menos posibilidades de tratamiento y supervivencia.

¿Por qué aumentan las posibilidades de padecer cáncer al envejecer?

La edad es un factor de riesgo bien reconocido para el desarrollo del cáncer. De hecho, se podría decir que el envejecimiento es el principal carcinógeno.

El proceso normal de envejecimiento afecta muchos procesos biológicos importantes dentro de nuestros cuerpos que resultan en el deterioro de las proteínas y el ADN en las células. Cuanto más vivimos, más errores acumulan nuestros genes. Con el tiempo, estas mutaciones pueden provocar cáncer.

Hay varios factores asociados con el envejecimiento que podrían explicar esto:

1- Daño celular y respuesta al daño del ADN. En primer lugar, hay una acumulación de estrés oxidativo y daño en el ADN a lo largo de los años causado por una exposición de por vida a agresiones metabólicas endógenas (p. ej., radicales libres) y factores exógenos (p. ej., radiación ultravioleta, alimentos, etc.) pueden inducir un aumento del estrés oxidativo, lo que lleva a la inestabilidad genómica y, en última instancia, al daño del ADN.

Las especies reactivas de oxígeno/nitrógeno pueden reaccionar con el ADN y causar varios tipos de daños en el ADN. Los sistemas antioxidantes como las enzimas antioxidantes, las vitaminas y otros eliminadores de radicales (glutatión) pueden prevenir el daño oxidativo del ADN. Sin embargo, cuando esta defensa de primera línea es ineficaz, se desencadena la respuesta al daño del ADN y se detiene el ciclo celular para permitir que los mecanismos de reparación del ADN restauren el daño.

Cuando los mecanismos de reparación del ADN tampoco tienen éxito, se puede activar la vía apoptótica o el programa de senescencia (como se explica con más detalle a continuación) para eliminar las células portadoras de mutaciones potencialmente peligrosas que pueden conducir a la transformación celular y al inicio del tumor.

Además del daño directo al ADN, se ha demostrado que el acortamiento de los telómeros desencadena una respuesta al daño del ADN. La longitud de los telómeros disminuye con el envejecimiento ya que los telómeros se acortan con cada división celular. Los telómeros cortos están asociados con la inestabilidad genómica, que ocurre en el desarrollo temprano del tumor, y son un factor de riesgo significativo para las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

2- Senescencia celular. En segundo lugar, las células senescentes se acumulan durante el proceso de envejecimiento y exhiben un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP); esto significa que secretan mediadores inflamatorios que pueden promover el crecimiento tumoral al crear un ambiente tumorigénico.

La senescencia celular se considera una de las fuerzas impulsoras más importantes del proceso de envejecimiento. Se desencadena por factores asociados con el daño celular, como el estrés oxidativo, el acortamiento de los telómeros y la expresión de oncogenes. Los desencadenantes activan varios genes de senescencia, que inician la inducción real de la senescencia celular.

Las células senescentes entran en un estado de detención irreversible del crecimiento, pero siguen siendo metabólicamente activas. Como resultado, las células dañadas (como las células que tienen daño oxidativo en el ADN, telómeros acortados, inestabilidad genómica, mutaciones oncogénicas) no pueden proliferar de manera descontrolada, lo cual es un importante mecanismo antitumoral.

Cuando una celda está dañada, son posibles varios escenarios. Se puede activar una respuesta antiproliferativa por la cual la célula se vuelve apoptótica o puede entrar en senescencia. Si esto no ocurre, la célula puede continuar la replicación y puede formar una lesión. De nuevo en esta etapa, pueden activarse los programas de apoptosis y/o senescencia. Sin embargo, cuando esto falla, la lesión puede crecer, las células pueden adquirir aberraciones genéticas y/o epigenéticas adicionales y eventualmente se puede formar un tumor maligno.

Aunque la senescencia celular está involucrada en el desarrollo normal y asegura la homeostasis de los tejidos al limitar el crecimiento de las células dañadas, también puede tener efectos perjudiciales. Con el envejecimiento, hay una acumulación de células senescentes que da como resultado el envejecimiento de los tejidos y, finalmente, el fallo de la homeostasis y la función de los órganos.

Además de la detención del ciclo celular, las células senescentes exhiben un SASP, caracterizado por la secreción de numerosos mediadores inflamatorios, es decir, citocinas y quimiocinas. SASP a menudo tiene varias funciones positivas a corto plazo, pero estas pueden volverse perjudiciales a largo plazo, al promover tanto el proceso de envejecimiento como el desarrollo de tumores.

Cuando las células senescentes están presentes temporalmente en el tejido dañado, el SASP asegura una mejor cicatrización de heridas. Sin embargo, a largo plazo, las células senescentes y su SASP pueden afectar la estructura y función del tejido, lo que puede contribuir al proceso de envejecimiento, por ejemplo, mediante la secreción de metaloproteinasas de matriz (MMP). Las MMP también están asociadas con la invasión y migración de células tumorales en muchos cánceres.

3- Inmunosenescencia. Por último, en las personas mayores se produce un deterioro progresivo de la función inmunitaria, por lo que puede fallar una respuesta inmunitaria eficaz contra el desarrollo de tumores.

Un sistema inmunológico funcional es muy importante en la prevención del crecimiento tumoral. Sin embargo, el envejecimiento conduce a un deterioro progresivo de las funciones inmunitarias, lo que se conoce como inmunosenescencia. Debido a la inmunosenescencia, puede fallar una respuesta inmunitaria eficaz contra un tumor en desarrollo. Además, se ha considerado como una de las principales causas de muchas otras enfermedades relacionadas con la edad. Existe una fuerte interconexión entre la inmunosenescencia y la inflamación, ambas parecen mantenerse e inducirse mutuamente.

Cabe destacar que la inmunoterapia depende principalmente de un sistema inmunitario que funcione correctamente. La inmunosenescencia puede tener un impacto importante en la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer, pero también en sus efectos secundarios.

Por lo tanto, la inmunosenescencia y la inflamación son consecuencias significativas del proceso de envejecimiento y son probablemente las causas más importantes de muchas enfermedades relacionadas con la edad, incluido el cáncer.

¿Podrían los estudios sobre cáncer ayudar a retrasar el envejecimiento?

Sólo ahora se está empezando a entender que el envejecimiento biológico es una parte integral del desarrollo del cáncer. Como hemos visto, las células cancerosas son capaces de atravesar procesos de proliferación extensiva y evitar la senescencia, por lo que están relacionadas con los mecanismos de envejecimiento biológico.

Dado que los tumores incluyen células cancerosas con un extenso historial proliferativo, sujetas a mecanismos de senescencia y evitación de la senescencia, los investigadores del cáncer comúnmente estudian varios aspectos del envejecimiento biológico. Sin embargo, todavía se desconoce lo que la investigación sobre el envejecimiento puede ofrecer para la prevención y el tratamiento del cáncer.

Los avances tecnológicos también están conduciendo al desarrollo de nuevas áreas de investigación. Como ejemplo, las nuevas tecnologías nos permiten observar las proteínas y el ARN dentro de células aisladas de mamíferos jóvenes y viejos, lo que nos ayuda a comprender con mayor precisión cómo ocurre el envejecimiento celular en el cuerpo.

Los estudios de enfermedades genéticas humanas también están ayudando a mejorar nuestra comprensión de la relación entre el envejecimiento y el cáncer. Las progerias, condiciones genéticas asociadas con el envejecimiento acelerado, pueden, por ejemplo, ofrecer pistas para desentrañar esta relación. Las personas con el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford parecen tener un menor riesgo de cáncer, mientras que las personas con el síndrome de Werner, una forma de progeria que ocurre en adultos, tienen tasas de cáncer más altas.

Otros enfoques prometedores para ayudar a arrojar luz sobre el cáncer y el envejecimiento incluyen los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) que involucran el análisis del ADN de cientos de personas. Dichos análisis han identificado, por ejemplo, factores que regulan la senescencia celular. Otros estudios se han basado en estos hallazgos, incluido uno que vincula una rara mutación genética observada en las poblaciones Amish que parece restringir la senescencia celular sin aumentar el riesgo de cáncer.

Es decir, todas las investigaciones que se realizan sobre antienvejecimiento nos pueden ayudar a evitar todas las enfermedades ligadas a la vejez, incluido el cáncer.

¿Puede el cáncer hacernos envejecer antes?

La relación entre cáncer y envejecimiento parecer ser bidireccional. Así, el cáncer aumenta al envejecer, pero también padecer cáncer nos hace envejecer antes.

Según un estudio realizado recientemente, la expresión de un gen asociado al envejecimiento es mayor en los pacientes jóvenes con cáncer después del tratamiento con quimioterapia y en los jóvenes supervivientes de cáncer que son frágiles.

Existe una proteína llamada p16INK4a, que sirve para ralentizar la división celular y que se produce en niveles mayores al envejecer, lo que explica por qué los tumores avanzan más lento en personas muy mayores. 

Utilizando la expresión del gen que codifica la p16INK4a como marcador de la edad, analizaron las células de 60 supervivientes de cáncer y las compararon con personas de la misma edad que nunca habían padecido esta enfermedad, viendo que era mayor en los supervivientes, lo que representa una aceleración de 25 años.

Los investigadores también encontraron que en los nueve niños y adolescentes del estudio a los que se les había diagnosticado un nuevo cáncer, la expresión era mayor después del tratamiento con quimioterapia que antes del tratamiento.

La expresión elevada de p16INK4a como marcador de envejecimiento puede ayudar a identificar a los sobrevivientes de cáncer en riesgo de desarrollar fragilidad y discapacidad funcional al estar sus células más envejecidas, evitando o reduciendo los efectos del envejecimiento prematuro tras el tratamiento del cáncer.