Disfunción mitocondrial en el envejecimiento

Índice

• ¿Qué son las mitocondrias?
• ¿Cómo afecta el envejecimiento a las mitocondrias?
• ¿Cómo podemos retrasar la disfunción mitocondrial?

¿Qué son las mitocondrias?

Las mitocondrias son las plantas de energía de nuestras células. La mayoría de nuestras células contienen de cientos a miles de mitocondrias, que producen energía para nuestras células para que puedan mantenerse vivas y realizar sus tareas.

Las mitocondrias son la razón por la que respiramos oxígeno: el oxígeno y los nutrientes (glucosa, aminoácidos y grasas) se convierten en energía en las mitocondrias (más específicamente, estos nutrientes se convierten en calor y trifosfato de adenosina (ATP) una pequeña molécula que se pega a las proteínas y cambia su forma y función). No todos los organismos consumen oxígeno para vivir: muchas bacterias procariotas y eucariotas son fermentadoras, es decir, convierten la glucosa en ácido láctico sin la intervención de oxígeno, y los cloroplastos de las plantas, de hecho, convierten agua y energía solar en oxígeno y ATP. Nuestras propias células pueden fermentar (sin necesidad de oxígeno) durante un corto periodo de tiempo, como por ejemplo cuando hacemos ejercicio anaeróbico, en el que sobrepasamos nuestras capacidades de producción de energía ligada a oxígeno, y producimos ATP de la glucosa a nivel de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH). La mayoría de nuestras células, sin embargo, tiene un requisito absoluto de oxígeno y metabolismo oxidativo.

Las mitocondrias son fundamentales en la regulación de la homeostasis (equilibrio) energética y metabólica ya que producen energía para las células en un proceso llamdo respiración mitocondrial (respiración celular), durante el cual se consume el 90% del oxígeno captado por la célula, produciéndose la mayor parte de los radicales libres.

Curiosamente, las mitocondrias contienen su propio ADN. El otro ADN de nuestras células se almacena en el núcleo celular. Las mitocondrias usan su propio ADN (llamado ADNmt o ADNm) para construir proteínas mitocondriales para que funcionen correctamente. Al igual que las bacterias, las mitocondrias pueden replicarse. Por ejemplo, si haces mucho ejercicio, tus mitocondrias se multiplicarán. Pero para hacer eso, primero tienen que copiar correctamente su ADN.

¿Cómo afecta el envejecimiento a las mitocondrias?

La disfunción mitocondrial, caracterizada por una pérdida de eficiencia en la cadena de transporte de electrones y reducciones en la síntesis de moléculas de alta energía, como el ATP, es una característica del envejecimiento y, fundamentalmente, de todas las enfermedades crónicas.

Con el envejecimiento, las mitocondrias se dañan cada vez más. Este daño se produce por varias razones, que incluyen:

1. RADICALES LIBRES

Estos se producen como efecto secundario del funcionamiento mitocondrial. Los radicales libres dañan el ADN mitocondrial, las proteínas mitocondriales y la membrana mitocondrial, lo que reduce el funcionamiento mitocondrial. Además, los radicales libres desestabilizan y pueden dañar el genoma nuclear.

2. MUTACIONES

Las mutaciones ocurren en el ADN mitocondrial cuando las mitocondrias se dividen. Cada vez que las mitocondrias se dividen, tienen que copiar su ADN. Este proceso no es perfecto: durante el proceso de copia pueden ocurrir errores (mutaciones) en el ADN de tal modo que hay alteración de la estructura y función de las mitocondrias.

3. CAMBIOS EPIGENÉTICOS

La desregulación epigenética ocurre en el ADN mitocondrial. El epigenoma determina qué genes mitocondriales están activos o silenciosos. Cuanto más envejecemos, más se desregula este proceso.

De hecho, el ADN mitocondrial es mucho más susceptible al daño del ADN porque está muy cerca de una gran cantidad de actividad química que genera radicales libres dañinos, porque el ADN mitocondrial no está envuelto alrededor de histonas protectoras como el ADN en el núcleo celular, y porque las mitocondrias no tienen enzimas reparadoras de ADN comparables como las del ADN nuclear.

Un problema adicional es que las mitocondrias dañadas pueden permanecer en nuestras células en lugar de ser eliminadas por las células. Normalmente, las células destruyen las mitocondrias viejas y dañadas en un proceso llamado mitofagia. Sin embargo, algunas mitocondrias dañadas pueden evadir su destrucción y permanecer en la célula. Esto conduce a una acumulación de mitocondrias dañadas que no funcionan, lo que dificulta el funcionamiento celular y hace que nuestras células "envejezcan".

Las células que tienen mitocondrias que funcionan peor tienen menos energía para realizar sus tareas correctamente. Las células son menos capaces de repararse, mantenerse y multiplicarse, y esto acelera la acumulación de otros daños, como mutaciones en el ADN y la acumulación de proteínas, dada la energía de las mitocondrias es necesaria para evitar que ocurran estos procesos.

Curiosamente, un poco de daño mitocondrial puede ser saludable. Esto se llama "mitohormesis". Hormesis se refiere a la observación de que pequeñas cantidades de daño pueden ser saludables, porque empuja a las células a repararse y protegerse mejor. Las sustancias en los alimentos saludables, el ejercicio y suplementos/medicamentos específicos como la berberina y metformina pueden ser saludables para las mitocondrias (y aumentar la vida útil) debido a la mitohormesis.

Sin embargo, el problema con el envejecimiento es que comienza a acumularse demasiado daño en las mitocondrias, lo que hace que las células funcionen de manera menos adecuada. A estas células las llamamos "envejecidas".

En definitiva, la disfunción mitocondrial está relacionada con numerosas patologías concernientes a la edad como el síndrome metabólico, los trastornos neurodegenerativos, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer.

¿Cómo podemos retrasar la disfunción mitocondrial?

1- Sustancias que ayudan a las mitocondrias

- Malato. El malato es una sustancia natural que se encuentra en las manzanas (es responsable del sabor ácido específico de las manzanas). El malato es parte del ciclo de Krebs: este ciclo convierte nutrientes como la glucosa en energía. El ciclo de Krebs es el ciclo más importante de toda la vida en la tierra: todas las formas de vida, desde las bacterias hasta las ballenas azules, viven y funcionan gracias al ciclo de Krebs que mantiene todas las células en funcionamiento.

- Alfa-cetoglutarato de calcio. Esta sustancia natural también es parte del ciclo de Krebs. Además de mejorar la salud mitocondrial, el alfa-cetoglutarato de calcio tiene muchos efectos beneficiosos adicionales: juega un papel en la producción de colágeno, asegura que las enzimas epigenéticas TET puedan hacer bien su trabajo y mejora la salud de las células madre.

- La glucosamina, el pterostilbeno y la vitamina C también tienen efectos beneficiosos sobre las mitocondrias.

- PQQ (pirroloquinolina quinona). Actúa tanto en modelos animales como en células in vitro activando factores de transcripción implicados en la biogénesis mitocondrial y en la regulación del metabolismo celular.

- Ácido α-lipoico. El ácido alfa lipoico es un potente antioxidante, quelante de metales de transición, regulador de la transcripción redox y agente antiinflamatorio. Clínicamente, el ácido α-lipoico se ha utilizado como suplemento oral en el tratamiento de las complicaciones asociadas con la diabetes mellitus y se ha demostrado que produce mejoras en diversas neuropatías, inflamación y salud vascular asociadas a la diabetes. Como quelante de metales de transición, el ácido α-lipoico puede eliminar el exceso de cobre, hierro y otros metales que están involucrados en enfermedades crónicas, como hemocromatosis, insuficiencia renal en etapa terminal y enfermedades de Alzheimer y Parkinson. También mejora la función cognitiva y la función mitocondrial. Su uso generalizado como suplemento seguro (generalmente 200-600 mg/d)para apoyar la función mitocondrial y reducir el estrés oxidativo ha justificado su incorporación en varias mezclas de suplementos.

- L-carnitina. La l-carnitina es un transportador de ácidos grasos de origen natural que se encuentra en todas las especies de mamíferos. Participa directamente en el transporte de ácidos grasos a la matriz mitocondrial para la posterior β-oxidación, pero también funciona en la eliminación del exceso de grupos acilo del cuerpo y en la modulación de la homeostatasis de la coenzima A intracelular. La suplementación dietética es importante para mantener las concentraciones opcionales de L-carnitina dentro de las células. De hecho, los trastornos por deficiencia de L-carnitina se asocian con una función mitocondrial reducida, resistencia a la insulina y enfermedad de las arterias coronarias.

- Coenzima Q10. La coenzima Q10 es un cofactor y componente clave de la cadena de transporte de electrones mitocondriales y uno de los suplementos naturales más utilizados. También es un potente antioxidante en su forma reducida y puede afectar la expresión de ciertos genes implicados en la señalización, el metabolismo y el transporte celular. Sin embargo, el papel principal de la CoQ10 es su participación en la transferencia de electrones a lo largo de los múltiples complejos de la cadena de transporte de electrones mitocondriales. Debido a que la CoQ10 es un componente importante del sistema de fosforilación oxidativa mitocondrial, su suplementación en individuos con niveles reducidos debería resultar en una mayor producción de energía y una menor fatiga.

- Nicotinamida adenina dinucleótida. El NADH funciona como un cofactor redox celular en más de 200 reacciones redox celulares y como sustrato para ciertas enzimas. En las mitocondrias, NADH entrega electrones de la hidrólisis del metabolito a la cadena de transporte de electrones, pero en su forma reducida, también puede actuar como un fuerte antioxidante. Históricamente, la vía habitual de suplementación dietética ha sido a través de precursores de NADH, como niacina, ácido nicotínico o nicotinamida, pero recientemente se han utilizado microvehículos para estabilizar el NADH oral de modo que pueda ingerirse directamente en pequeñas dosis y absorberse en el sistema gastrointestinal.

- Fosfolípidos de membrana (por ejemplo, fosfatidilcolina). El reemplazo dietético de los fosfolípidos de la membrana mitocondrial (terapia de reemplazo de lípidos [LRT]) utilizando moléculas derivadas de los alimentos para eliminar los lípidos de la membrana dañados, principalmente oxidados, en las mitocondrias y otros orgánulos celulares ha demostrado ser muy eficaz para aumentar la función mitocondrial y reducir la fatiga. Hasta cierto punto, los suplementos antioxidantes pueden reducir los niveles de ROS / RNS y prevenir cierta oxidación de los fosfolípidos de la membrana mitocondrial, pero los antioxidantes por sí solos no pueden reparar el daño ya hecho a las células y, en particular, a las membranas internas mitocondriales de las células.

El uso de fosfolípidos de membrana oral más antioxidantes en dosis que van de 500 a 2.000 mg por día ha sido eficaz en el tratamiento de ciertas condiciones clínicas, como fatiga crónica y enfermedades fatigantes.

Los fosfolípidos de la membrana oral pueden aumentar la función mitocondrial y disminuir la fatiga en el síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia y otras condiciones fatigantes, incluido el envejecimiento natural.

2- Cambios en la nutrición

Nuestra alimentación y cómo comemos influye mucho en la función de las mitocondrias. Es importante que nuestra dieta se base en alimentos no procesados, sino naturales como pescado, frutas, semillas, huevos, verduras de hoja verde, grasas saludables… Y, como decíamos, también es importante cómo lo comemos, es decir, prácticas como el ayuno intermitente son muy beneficiosas ya que mejoran el equilibrio fisión/fusión, mejora la quema de ácidos grasos y activa la vía del AMPK implicada en la obtención de energía en forma de ATP.

3- Realizar ejercicio físico

El ejercicio, en concreto los Entrenamiento a Intervalos de Alta intensidad (HIIT), han demostrado aumentar la eficiencia de las mitocondrias en la producción de ATP, el número de mitocondrias y la mitofagia. El ejercicio somete el sistema a un estrés que requiere energía extra, lo que mejora la síntesis de ATP, la creación de nuevas mitocondrias (biogénesis) y la activación de la autofagia que permite reciclar las mitocondrias dañadas (mitofagia).

4- Hormonas

El 17β-estradiol y la testosterona desencadenan un mecanismo molecular complejo que implica un diálogo cruzado entre mitocondrias, núcleo, membrana plasmática y citoesqueleto que lleva a la protección mitocondrial. La salud hormonal en la vejez requiere especial dedicación clínica, ya que necesita un reajuste cuidadoso, en caso de terapia sustitutiva, o fomentar los hábitos de vida y la suplementación hasta un punto óptimo que permita mantener un estado hormonal “joven” el máximo tiempo posible.