¿Las mitocondrias pueden ser responsables del estrés y los trastornos mentales?

Índice

• ¿Qué son las mitocondrias y cómo funcionan?
• Definición de estrés y alostasis
• ¿Cómo influyen las mitocondrias en la respuesta al estrés?
• Exposición al estrés: implicaciones para la estructura y función de la mitocondria
• Disfunción mitocondrial inducida por estrés, envejecimiento y riesgo de enfermedad
• Relación entre estrés, mitocondrias y enfermedades mentales

¿Qué son las mitocondrias y cómo funcionan?

La endosimbiosis, del griego "dentro", "juntos" y "vivo", es el proceso por el cual una célula llega a vivir dentro de otra. Las mitocondrias se originaron como una célula bacteriana, engullida por un ancestro de la célula de los mamíferos modernos hace unos 1.500 millones de años. Con la excepción de los glóbulos rojos, cada célula del cuerpo humano contiene cientos o miles de estos orgánulos que sustentan la vida.

Las mitocondrias mantienen las características de su origen bacteriano, incluido su propio genoma: el ADN mitocondrial de doble cadena (mtDNA), circular y heredado de la madre. Las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en una amplia gama de funciones dentro de la célula y en todo el cuerpo, desde la energía, la epigenética y la inflamación hasta la síntesis y el metabolismo de hormonas. Responden dinámicamente a metabolitos y factores neuroendocrinos, impulsando procesos inflamatorios y regulando la división celular y la supervivencia celular. Las mitocondrias perciben, integran y señalan información sobre su entorno.

Justificando la denominación "la central eléctrica de la célula", las mitocondrias son el sitio principal de flujo de energía de la célula. Los genes del mtDNA codifican complejos proteicos que sirven como maquinaria para el suministro de energía celular: la cadena de transporte de electrones (ETC) y la fosforilación oxidativa. A través de una serie de reacciones y conversiones químicas, el ETC transforma los metabolitos derivados de los alimentos y el oxígeno en un gradiente electroquímico. Este gradiente alimenta una serie de procesos dentro de las mitocondrias, incluida la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP), que sirve como la moneda de energía utilizada en toda la célula para impulsar muchos procesos esenciales de la vida, desde la síntesis de ADN hasta la neurotransmisión y la contracción muscular.

Definición de estrés y alostasis

El término "estrés" se puede utilizar para describir una serie de conceptos distintos. El estrés puede referirse a un evento, un factor estresante o una exposición al estrés. Puede describir el estado psicológico de uno o la percepción del estrés, que es subjetivo. El estrés puede referirse a un conjunto caracterizado de respuestas fisiológicas que comúnmente se entiende que se activan en el contexto de desafíos ambientales.

Las experiencias o exposiciones estresantes abarcan una amplia variedad de demandas ambientales en el individuo. Una exposición al estrés puede tener el potencial de resultados positivos marcados por una recompensa, como una entrevista de trabajo o un examen. En tales situaciones, la respuesta fisiológica relacionada con el estrés se activa y desactiva a lo largo del tiempo de un estresor discreto. El estrés agudo también puede ocurrir en el contexto de una experiencia profundamente negativa, como la muerte de un padre o cónyuge. A raíz de tales eventos, los recursos personales y el apoyo externo pueden permitir que el individuo prevalezca y continúe prosperando.

Pero el llamado “estrés tóxico”, la exposición puede ser severa o crónica, y el individuo carece de los recursos internos o externos necesarios para promover la resiliencia, lo que resulta en la ausencia de control sobre el medio ambiente. En tales circunstancias, las recalibraciones fisiológicas y conductuales pueden servir para proteger algunas funciones y perjudicar a otras. La exposición crónica y prolongada al estrés tóxico produce trastornos de la salud mental y física.

Mientras que la alostasis es una colección compleja de funciones fisiológicas que permite que un organismo se adapte y mantenga la estabilidad en un entorno dinámico. Estas respuestas bioconductuales están coordinadas por el sistema nervioso central (SNC) y se extienden por todo el cuerpo para optimizar el funcionamiento de acuerdo con las diversas demandas ambientales e internas. Múltiples sistemas entrelazados, desde el SNC hasta los sistemas endocrino e inmunológico, interactúan para producir cambios fisiológicos dinámicos. En exceso, estos procesos se extienden demasiado, lo que conduce a un funcionamiento patológico desadaptativo.

El concepto de alostasis se refiere a las adaptaciones inducidas por el estrés en una amplia gama de sistemas fisiológicos. La patología representa el producto final de procesos adaptativos que se han vuelto disfuncionales en el intento del organismo de adaptarse a la adversidad ambiental.

Los comportamientos de salud representan una categoría importante de factores de riesgo y resiliencia. Integran múltiples dominios de alostasis y representan respuestas conductuales a señales externas e internas. Los comportamientos poco saludables, como comer en exceso y el abuso de sustancias, pueden servir para alterar de forma aguda los estados afectivos negativos que acompañan a un factor estresante. Si bien estos comportamientos inicialmente pueden servir para controlar y reducir la aprensión, la ansiedad y la tensión asociadas con la exposición al estrés, con el tiempo, a menudo exacerban las perturbaciones fisiológicas y aumentan aún más el riesgo de enfermedades sistémicas.

¿Cómo influyen las mitocondrias en la respuesta al estrés?

La experiencia humana está marcada por una amplia gama de factores estresantes, adversidades y traumas. Estos varían según la gravedad, el momento, la cronicidad y el tipo de exposición.

El cuerpo humano emplea un conjunto de procesos bioconductuales sensibles al medio ambiente que promueven la supervivencia y, en un contexto evolutivo, aumentan la probabilidad de supervivencia entre generaciones.

Sin embargo, la adaptación es un compromiso. Las respuestas que son ventajosas en ciertas circunstancias pueden tener consecuencias desadaptativas en otros entornos. La evidencia convincente en varios campos de investigación ha demostrado de manera confiable durante las últimas dos décadas que la adversidad en la infancia está asociada con un mayor riesgo de psicopatología y problemas de salud crónicos a lo largo de la vida. Las secuelas psicológicas y biofísicas de la exposición al estrés se originan en mecanismos evolutivos diseñados para permitir que un individuo responda a una amenaza ambiental. Si bien estos pueden ser adaptativos de forma aguda, en exceso, estos procesos producen una amplia alteración fisiológica y psicológica sistémica.

Las mitocondrias son orgánulos subcelulares mejor conocidos por su papel central en la energía, produciendo trifosfato de adenosina (ATP) para impulsar la mayoría de los procesos celulares.

La mitocondria, conocida por su papel en la producción de energía celular, representa un nexo crítico de factores biológicos, psicológicos y sociales que subyacen a los mecanismos y consecuencias de la respuesta al estrés. Los factores psicosociales impactan los procesos biológicos a través de sistemas fisiológicos que están altamente integrados con el funcionamiento mitocondrial.

Las mitocondrias tienen amplias funciones energéticas, de señalización celular y de producción de hormonas. La estructura y función mitocondrial responden exquisitamente al entorno y sirven como objetivo y mediador de la respuesta al estrés.

Como órgano altamente dependiente de la energía, el cerebro está densamente poblado por mitocondrias. Por lo tanto, existe un profundo impacto de la disfunción mitocondrial en los procesos psicológicos, con evidencia creciente que demuestra asociaciones de disfunción mitocondrial y psicopatología relacionadas con el estrés.

Las mitocondrias juegan un papel importante en la función cerebral. Esto es evidente en la enfermedad mitocondrial hereditaria, un grupo heterogéneo de trastornos causados por mutaciones en el ADNmt y genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales estructurales o proteínas involucradas en la función mitocondrial. Muchos de estos trastornos se caracterizan por atrofia en las regiones cerebrales corticales, del tronco encefálico y del cerebelo, así como una variedad de síntomas neurológicos como cambios en la visión, sordera, dificultad para tragar, disminución del tono muscular, falta de coordinación, neuropatía y convulsiones.

Las enfermedades mitocondriales también se asocian con cambios afectivos, con más de la mitad de las personas con enfermedades mitocondriales que expresan trastornos psiquiátricos comórbidos. Además, la disfunción mitocondrial se encuentra en enfermedades primarias del desarrollo y neuropsiquiátricas como el autismo, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Asimismo, las mitocondrias juegan un papel importante en la plasticidad neuronal. En conjunto, las mitocondrias son parte integral de la función cerebral, lo que proporciona intrigantes implicaciones psiquiátricas potenciales para la disfunción mitocondrial en el contexto de la exposición al estrés.

La evidencia acumulada respalda un papel clave de las mitocondrias en la respuesta fisiológica a la exposición al estrés tanto agudo como crónico y, en última instancia, la incorporación biológica de la adversidad en la salud y el funcionamiento psicológico. En el contexto de una exposición aguda al estrés, las mitocondrias responden dinámicamente a las señales de las vías neuroendocrinas, metabólicas e inflamatorias asociadas al estrés. Con la exposición crónica al estrés, las mitocondrias muestran una desregulación tanto estructural como funcional.

Exposición al estrés: implicaciones para la estructura y función de la mitocondria

1. Vías endocrinas asociadas al estrés: en una experiencia amenazante, el eje simpático-adrenal-medular (SAM) se activa en segundos y las catecolaminas, como la adrenalina, se liberan de la glándula suprarrenal. En cuestión de minutos, se estimula el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), comenzando con la liberación del factor liberador de corticotropina (CRF). CRF actúa sobre la glándula pituitaria, precipitando la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Sistémicamente, la ACTH estimula la producción de la hormona glucocorticoide cortisol. Los glucocorticoides cumplen una serie de funciones importantes en la respuesta al estrés, incluida la retroalimentación negativa al eje HPA, proporcionando la supresión oportuna de los procesos relacionados con el estrés en curso. La circulación de glucocorticoides también proporciona la movilización y disponibilidad de sustratos energéticos en forma de glucosa y lípidos, que son sustratos críticos para la función mitocondrial. La exposición continua al estrés impulsa la hiperactivación de este sistema, lo que lleva a niveles elevados de cortisol circulante.

2. Inflamación asociada al estrés: la respuesta al estrés también involucra al sistema inmunitario de manera compleja, activando y suprimiendo alternativamente distintas funciones inmunitarias. La interacción de la exposición al estrés y la respuesta inmune es un mecanismo que brinda una defensa inflamatoria óptima contra lesiones e infecciones en condiciones adversas. Después de un factor estresante agudo, las catecolaminas desencadenan la liberación de moléculas de señalización inmunitaria llamadas citoquinas. Las citoquinas son importantes mediadores de la respuesta inflamatoria local y sistémica a los patógenos. También potencian la respuesta al estrés, activando la liberación de cortisol, que a la inversa inhibe la producción de citoquinas, regulando así a la baja la inflamación asociada al estrés. En resumen, el estrés psicosocial crónico conduce a un riesgo elevado de inflamación y enfermedad.

3. Acortamiento de los telómeros asociado al estrés: la exposición al estrés altera los telómeros. El acortamiento de los telómeros más allá de un umbral conduce a la detención del ciclo celular, la senescencia celular y posiblemente el daño del ADN y la muerte celular. El acortamiento de los telómeros está asociado con el envejecimiento y con enfermedades médicas y psiquiátricas como trastorno depresivo mayor (MDD) y los trastornos de ansiedad. Curiosamente, los telómeros responden al estrés acumulativo. Específicamente, la exposición a los glucocorticoides, la inflamación y el estrés oxidativo están asociados con el desgaste de los telómeros, lo que proporciona un posible mecanismo que vincula el estrés, el envejecimiento y la enfermedad.

4. Mitocondrias en la intersección de vías de estrés: la respuesta de "lucha o huida" a una amenaza requiere energía en forma de ATP para alimentar los comportamientos de supervivencia. También se requiere energía para los procesos fisiológicos que permiten que el cuerpo se adapte y responda al desafío del estrés. La respuesta al estrés aumenta la disponibilidad de sustratos energéticos, como la glucosa, que es utilizada como combustible por el cerebro. Las mitocondrias proporcionan la energía que alimenta reacciones enzimáticas clave, transcripción y traducción de material genético para proporcionar varios sustratos, liberación y recaptación de neurotransmisores, síntesis de hormonas, activación simpática, adaptaciones conductuales y cambios estructurales en tejidos y órganos. Además, las hormonas esteroides, como los glucocorticoides, son sintetizadas y metabolizadas por las mitocondrias. Para satisfacer estas altas demandas de energía, la actividad mitocondrial se activa por la presencia de mediadores de estrés metabólico y neuroendocrino, incluidos los glucocorticoides y la glucosa circulante.

En respuesta a la exposición al estrés agudo, las vías neuroendocrinas estimulan mecanismos y conductas para modular la utilización de las reservas de energía, como modificaciones en las conductas alimentarias (cambio de preferencia hacia macronutrientes calóricamente densos) y una rápida movilización de ácidos grasos libres de las reservas centrales de grasa. Las mitocondrias son sensibles a estos cambios en los factores estresantes metabólicos, endocrinos y mediadores del estrés. Con altos niveles de exposición a glucocorticoides, las mitocondrias han disminuido la capacidad de amortiguación del calcio, una función importante de las mitocondrias para mantener el medio interno de la célula. El flujo rápido de calcio o la sobrecarga de calcio en la célula promueve la sensibilización a la muerte celular. En el estrés agudo, los niveles circulantes de sustratos importantes, como la glucosa o los lípidos, aumentan para proporcionar la energía necesaria para responder a un factor estresante. En el contexto de la hiperglucemia, las mitocondrias se “agrupan”, fusionándose para promover la supervivencia. En condiciones de exposición severa o prolongada al estrés, estos sustratos se elevan de forma crónica y las mitocondrias se fragmentan, lo que aumenta el riesgo de muerte celular. La fragmentación prolongada se asocia con mayor estrés oxidativo y daño al mtDNA. Es importante destacar que estos cambios afectan las funciones bioenergéticas de las mitocondrias y se amplifican con el tiempo.

De acuerdo con sus orígenes simbióticos, las mitocondrias se comunican con otras partes de la célula y brindan señales sobre su estado funcional. Es importante destacar que la respuesta mitocondrial al estrés se comunica tanto localmente dentro de la célula como sistémicamente en todo el cuerpo. La exposición a los mediadores del estrés precipita la liberación mitocondrial de moléculas de señalización, que se denominan colectivamente mitoquinas. Las mitoquinas sirven como señales que indican la aptitud mitocondrial, lo cual es de particular importancia en el contexto de los factores estresantes ambientales.

Las mitocinas incluyen varios metabolitos mitocondriales, calcio y especies reactivas de oxígeno (ROS). Las ROS se generan como un subproducto de los procesos de producción de energía dentro de las mitocondrias; en niveles bajos, las ROS respaldan una serie de funciones clave en la célula. Cuando están elevados, los ROS abruman la capacidad antioxidante de la célula y promueven el estrés oxidativo, lo que provoca la muerte celular y daño al tejido. Al igual que con otras mitoquinas, las ROS pueden impulsar procesos patológicos locales y sistémicos que involucran estrés oxidativo, inflamación, metabolismo, expresión génica y senescencia celular. Estas señales son particularmente importantes en el núcleo, donde el genoma se encuentra en gran medida bajo la regulación mitocondrial. Estos mecanismos permiten que las mitocondrias influyan en amplios procesos fisiológicos en todo el cuerpo.

Disfunción mitocondrial inducida por estrés, envejecimiento y riesgo de enfermedad

La longitud acortada de los telómeros, un marcador del envejecimiento celular acelerado, se ha asociado con enfermedades relacionadas con la edad, exposición al estrés (particularmente ELS) y trastornos psiquiátricos, incluidos MDD y ansiedad.

Las mitocondrias han sido cada vez más reconocidas por su importancia tanto en la respuesta al estrés como en el proceso de envejecimiento, y las investigaciones actuales se centran en el papel de las mitocondrias en el envejecimiento acelerado y el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad. El envejecimiento en sí está asociado con perturbaciones en la estructura y función mitocondrial, incluida la replicación deficiente, alteraciones en el número de copias de mtDNA (mtDNAcn), aumento de la producción de ROS, mutaciones de mtDNA y daño de orgánulos con la liberación resultante de ccf-mtDNA (circulating, cell-free, mtDNA).

En el contexto de una exposición crónica al estrés, estos cambios pueden acumularse, acelerando el envejecimiento y aumentando el riesgo de un individuo de desarrollar condiciones metabólicas relacionadas con la edad y el estrés, como enfermedades cardiovasculares y diabetes.

Relación entre estrés, mitocondrias y enfermedades mentales

Es importante considerar la relación entre las condiciones psiquiátricas y el envejecimiento celular, ya que la enfermedad mental tiene asociaciones negativas con la salud física, incluido un mayor riesgo de muerte prematura y una aparición más temprana de condiciones médicas crónicas relacionadas con la edad. Además, hacer frente a una condición psiquiátrica puede ser una fuente inherente de estrés crónico, lo que puede predisponer a los pacientes a peores resultados de salud. Por ejemplo, es más probable que las personas con afecciones psiquiátricas adopten comportamientos adversos para la salud, incluido el consumo de alcohol y sustancias, y malas elecciones dietéticas, lo que aumenta el riesgo metabólico.

El estrés oxidativo resultante desempeña un papel en la patogenia de los trastornos neuropsiquiátricos, en particular la depresión y la demencia. En tales procesos de enfermedad, se sugiere que la acumulación de mutaciones de ROS y mtDNA, entre otras anomalías, provoca un deterioro del funcionamiento y la replicación celular, lo que lleva a la apoptosis y atrofia neuronal.

Además, se han apreciado alteraciones en las proteínas mitocondriales y el funcionamiento a través de la vía de fosforilación oxidativa dentro de las sinapsis del hipocampo en modelos de roedores de depresión inducida por estrés. Estos hallazgos indican que las mitocondrias pueden desempeñar un papel fundamental en la integridad neuronal y la transmisión sináptica, contribuyendo así al desarrollo de enfermedades relacionadas con el estrés.

Se han apreciado deficiencias y alteraciones mitocondriales en individuos diagnosticados con afecciones neuropsiquiátricas primarias. Las imágenes de PET han revelado tasas metabólicas reducidas en los cerebros de pacientes con esquizofrenia, MDD y trastorno bipolar, particularmente en la fase depresiva. Además, los déficits en los componentes del ETC mitocondrial se han asociado con la patogénesis de enfermedades neuropsiquiátricas, incluidas las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, MDD, esquizofrenia y trastorno bipolar, con la evidencia más sólida en los trastornos neurodegenerativos.

En resumen, la evidencia emergente indica que el estrés crónico genera alteraciones desadaptativas en las mitocondrias, que contribuyen a los procesos alostáticos y, en última instancia, promueven el envejecimiento y la enfermedad.

Se necesitan más estudios que busquen dilucidar cómo las mitocondrias contribuyen a los circuitos neuronales que regulan comportamientos específicos, vulnerabilidad y resistencia a la exposición al estrés. Los esfuerzos continuos en campos relevantes deben centrarse en traducir esta área emergente de investigación en aplicaciones clínicas que mejoren los resultados de salud de las poblaciones de pacientes vulnerables.