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¿Puede la terapia de ultrasonido rejuvenecer las células?

¿Puede la terapia de ultrasonido rejuvenecer las células?

Un nuevo estudio sugiere que la terapia de ondas de ultrasonido podría retrasar, detener o incluso revertir el proceso de envejecimiento.

Índice

¿Qué es la senescencia celular?

La senescencia celular es uno de los sellos distintivos del proceso de envejecimiento. El trasplante de células senescentes en ratones jóvenes provoca deterioro físico y patologías relacionadas con la edad, mientras que el agotamiento de estas células de ratones viejos retrasa las patologías relacionadas con la edad y mejora la esperanza de vida. Esto indica que la senescencia celular es uno de los impulsores del proceso de envejecimiento y la eliminación de las células senescentes es fundamental para mejorar el rendimiento en los organismos envejecidos y retrasar el proceso de envejecimiento.

La senescencia se caracteriza por un estado de detención permanente del ciclo celular en el que las células son metabólicamente activas, pero dejan de dividirse 13. En 1961, Hayflick informó que las células primarias en cultivo dejaban de crecer después de un cierto número de divisiones, porque se volvían senescentes. La comprensión de la senescencia es importante porque la acumulación de células senescentes en la mayoría de los tejidos causa patologías relacionadas con la edad, incluso en pulmón, tejido adiposo, aorta, páncreas y articulaciones artrósicas. Por lo tanto, hay beneficios potenciales al disminuir la fracción de células senescentes en los tejidos.

El proceso de senescencia tiene un significado fisiológico general, ya que previene la propagación de células dañadas, suprime la progresión tumoral, ayuda en el desarrollo temprano, la cicatrización de heridas y en los procesos de reparación de tejidos. A pesar de las funciones beneficiosas de las células senescentes, existen muchas funciones asociadas con las enfermedades y el envejecimiento ya que las células senescentes secretan muchas moléculas proinflamatorias, factores de crecimiento, quimiocinas, matrices extracelulares, proteasas y citocinas, conocidas colectivamente como fenotipo secretorio asociado a la senescencia (SASP). Un aumento en el nivel de SASP cataliza muchos problemas relacionados con la edad. Por lo tanto, la eliminación dirigida de las células senescentes puede mejorar potencialmente las patologías asociadas con la edad, incluidas la osteoartritis, la diabetes, la osteoporosis, las enfermedades neurodegenerativas y la esperanza de vida en general. El rejuvenecimiento de las células senescentes se considera una necesidad insatisfecha para desarrollar estrategias de rejuvenecimiento o activación en organismos que envejecen.

La inhibición de la autofagia y la disfunción mitocondrial son características del envejecimiento y la senescencia celular. Los cambios dinámicos en la fusión y fisión mitocondrial son esenciales para una función mitocondrial saludable y el aumento de la fusión contribuye a la senescencia celular. Hay evidencia de una disminución de la senescencia con el ejercicio que puede estar relacionada con procesos desconocidos que aumentan la fisión mitocondrial. Aunque los cambios en los lisosomas y mitocondrias funciones pueden estar relacionadas, existe evidencia significativa de que la inhibición de la autofagia lisosomal es un impulsor del envejecimiento.

La eliminación farmacológica de las células senescentes por medio de senolíticos es una estrategia para disminuir los efectos del envejecimiento por apoptosis que ha pasado a ensayos clínicos. Sin embargo, actualmente no existe un tratamiento senolítico aprobado para humanos.

¿Puede el tratamiento con ultrasonido revertir la senescencia celular?

Un nuevo estudio ha comprobado que el tratamiento con ultrasonido puede rejuvenecer las células senescentes. El ultrasonido produce ondas de presión de corta duración en las células que crean tensiones mecánicas. Estas condiciones son seguras para los tejidos normales y no influyen negativamente en las funciones de las células normales. El ultrasonido se usa comúnmente para tratar una variedad de condiciones. Se utiliza para romper cálculos renales, extirpar tumores de forma no invasiva, tratar el dolor y remediar otros problemas.

En casos de células senescentes replicativas o inducidas químicamente, el tratamiento con ultrasonido de baja frecuencia (LFU) puede restaurar el comportamiento normal. Las células crecen, ya no secretan SASP, su tamaño disminuye y sus mitocondrias disminuyen en longitud. Sorprendentemente, las células normales tratadas con LFU secretan factores que activan el crecimiento de células senescentes. Además, los ratones envejecidos se rejuvenecen con LFU y tienen menos células senescentes en sus órganos. Por lo tanto, parece que LFU puede revertir los efectos negativos de la senescencia celular.

Para probar la generalidad de los tratamientos con LFU para revertir la senescencia celular, indujeron la senescencia celular con cuatro compuestos: doxorrubicina, peróxido de hidrógeno, butirato de sodio y sulfato de bleomicina. La senescencia se caracterizó por una disminución de la tasa de crecimiento, aumento de la actividad de la β-galactosidasa, aumento del tamaño celular y secreción de factores proinflamatorios llamados SASP. Los cuatro criterios se cumplieron con cada tipo de células senescentes en el sentido de que el crecimiento celular fue bloqueado de manera efectiva, se produjo un aumento del tamaño celular, células secretadas SASP 15 y aumento de la actividad de β-galactosidasa. Por lo tanto, según todos los criterios, los cuatro tipos diferentes de células tratadas eran realmente senescentes.

Para determinar si la actividad mecánica podría revertir algunos de los fenotipos de las células senescentes, las trataron con LFU a niveles de potencia intermedios. Después de la irradiación durante veinte minutos, las células se pasaron cada 48 horas. Las células crecieron después del tratamiento con LFU durante 12-15 días sin disminuir significativamente la tasa de crecimiento. El tratamiento con LFU hizo que el tamaño de las células se redujera al de las células normales durante 8-10 días. Las células tratadas con LFU mostraron un nivel reducido de inhibidor del ciclo celular p21. Las cuatro líneas celulares senescentes crecieron después de la irradiación con ultrasonido, disminuyeron de tamaño y disminuyeron en la expresión de p21. El tratamiento con LFU bloqueó la secreción de SASP. La reversión fue parcial en todos los casos, pero proporcionó una posibilidad prometedora de que el ultrasonido podría rejuvenecer las células senescentes.

Por lo tanto, el tratamiento con LFU estimuló la secreción de factores de las células normales que provocaron el crecimiento de células senescentes.

¿Puede la terapia de ultrasonido activar la autofagia?

Dado que la senescencia se asoció con un aumento en la fusión mitocondrial, siguieron los cambios en la longitud mitocondrial durante la senescencia y la reversión de la senescencia por LFU. Además, también examinaron las morfologías de lisosomas y microtúbulos, ya que también se sabe que cambian durante la senescencia en comparación con las células normales. Hubo un aumento significativo en la longitud mitocondrial y en el número de lisosomas en las células senescentes. Después del tratamiento con LFU, las mitocondrias se fragmentaron y su longitud promedio disminuyó. Además, la tinción de lisosomas disminuyó en relación con la tinción mitocondrial. Sin embargo, la tinción de microtúbulos mostró que el tratamiento con LFU no tuvo un efecto aparente sobre la distribución o la longitud de los microtúbulos. Por lo tanto, hubo un efecto significativo de LFU en la morfología mitocondrial y de los lisosomas que desmintió un cambio importante en la organización de esos orgánulos que se produjo sin alterar la morfología de los microtúbulos.

Si LFU actúa activando la autofagia, entonces la rapamicina, que se sabe que activa la autofagia al inhibir mTORC1, debería ser sinérgica con el ultrasonido. Como se predijo, la adición de rapamicina aumentó el rejuvenecimiento de los pacientes tratados con LFU. En levadura, el proceso de senescencia se asoció con una disminución de la actividad de la desacetilasa ser1; y sirtuin1, un análogo de mamífero, se vinculó con la senescencia. Cuando inhibieron sirtuin1 durante el tratamiento con LFU de células senescentes, descubrieron que el rejuvenecimiento de la senescencia estaba bloqueado.

Estudios previos informaron que un tratamiento LFU diferente causó la apoptosis de las células tumorales, pero no de las células normales.

La terapia con ultrasonido mejora el rendimiento del ratón envejecido

Al igual que con muchos organismos más viejos, los ratones más viejos tienen una función física disminuida en las pruebas de rendimiento. Probaron el rendimiento de ratones de 22 a 25 meses de edad con cuatro pruebas: cinta rodante, adherencia invertida, fuerza de agarre y rotarod. Los animales se probaron antes y después del tratamiento durante tres meses con tratamiento LFU durante 30 min cada tercer día en el primer y tercer mes mientras que el segundo mes estuvieron sin tratamiento. Hubo 6 grupos de 4 ratones machos y 4 hembras que fueron 1) sin tratamiento, 2) tratados con LFU, 3) tratados con ejercicio (20 min en cinta rodante 12 veces al mes), 4) tratados con LFU y ejercicio, 5) tratados con rapamicina, y (6) tratados con rapamicina y LFU. Los animales tratados con LFU mostraron un rendimiento mejorado en la mayoría de los casos, excepto en las pruebas de agarre y rotarod. Se observaron consistentemente mejoras estadísticamente significativas con el grupo de LFU solo, el grupo de rapamicina más LFU y el grupo de ejercicio más LFU. Por lo tanto, el tratamiento con LFU solo y en sinergia con rapamicina o ejercicio mejoró significativamente el rendimiento físico de los animales de edad avanzada (22 a 25 meses) en las pruebas de rendimiento.

¿El ejercicio tiene el mismo efecto que la terapia con ultrasonido?

Estos estudios muestran que las células senescentes pueden rejuvenecerse mecánicamente sin transfección u otra manipulación bioquímica por LFU. Las ondas de presión de ultrasonido restauran el comportamiento normal de las células senescentes independientemente de si la senescencia fue inducida por un tratamiento químico o por replicación repetida. Todas las características de las células senescentes se invierten con el tratamiento con ultrasonido, incluido el aumento de la actividad de la β-galactosidasa, el aumento del tamaño celular, la secreción de SASP y la inhibición del crecimiento. La restauración del comportamiento normal se correlaciona con una disminución en la longitud mitocondrial y una disminución en el volumen lisosomal, pero la morfología de los microtúbulos no se vio afectada. Sorprendentemente, el tratamiento con ultrasonido de las células normales provoca la secreción de factores estimulantes del crecimiento que restablecen parcialmente el comportamiento normal en las células senescentes. Debido a que las células senescentes replicativas se restauran a un fenotipo normal, se pueden cultivar durante períodos prolongados para producir un mayor número de células sin alteración aparente del fenotipo.

Los efectos mecánicos sobre el comportamiento celular se conocen desde hace mucho tiempo. Sin embargo, recientemente ha quedado claro que las perturbaciones mecánicas controladas alteran de forma reproducible las funciones celulares y los comportamientos fenotípicos. Las células tumorales son mecanosensibles ya que el estiramiento, el corte de fluidos o el ultrasonido pueden causar apoptosis in vitro. Además, el ejercicio parece inhibir el crecimiento tumoral in vivo. De manera similar, en los estudios presentados aquí, el estado celular normal no se vio alterado por la acción mecánica mientras que las células senescentes fueron rejuvenecidas.

Existe evidencia de una correlación entre el ejercicio y la reversión de las células senescentes en animales mayores y humanos. No se han seguido las células individuales y no está claro si el ejercicio revierte la senescencia o es un senolítico. En estos estudios, está claro que las ondas de presión de ultrasonido por sí solas pueden revertir el comportamiento celular normal de las células senescentes, es decir, rejuvenecerlas, sin causar la muerte celular. Los efectos del ultrasonido y del ejercicio son sinérgicos y ambos causarán deformaciones celulares. Tanto el ejercicio como la LFU rejuvenecerán las células in situ sin apoptosis y aumentarán el rendimiento de los animales de edad avanzada.

La lisis selectiva de las células senescentes es un enfoque alternativo a la senescencia y se ha demostrado que mejora el rendimiento de los ratones mayores.

¿Cómo rejuvenece las células el tratamiento?

El estado de las células senescentes se ha estudiado ampliamente, pero las bases moleculares de los cambios no se conocen por completo. Hay funciones importantes para los cambios en la autofagia y las mitocondrias en la senescencia. En consecuencia, la mayoría de los modelos del proceso de senescencia postulan funciones importantes para los cambios en la función de la autofagia y las mitocondrias con cambios en la comunicación entre los lisosomas, las mitocondrias y otros orgánulos celulares. De acuerdo con estas hipótesis, se encontró que LFU provoca la fisión mitocondrial y la pérdida de lisosomas. Los efectos subcelulares del ultrasonido parecen estar mediados por interacciones mitocondrias-ER-lisosoma mecánicamente dependientes que activan la autofagia lisosomal y los cambios mitocondriales que se manifiestan en cambios de longitud. Por lo tanto, la distorsión inducida por LFU actúa sobre elementos organizados del citoplasma como el ejercicio para revertir los cambios inducidos por la senescencia. A nivel molecular, la senescencia se asocia con la unión activa de mTORC1 a los lisosomas, lo que inactiva la autofagia. La inhibición de mTORC1 por rapamicina es sinérgica con el rejuvenecimiento inducido por LFU y el rejuvenecimiento se correlaciona con la activación de la autofagia, como lo demuestra una disminución en la tinción lisosomal. En el caso de Sirtuin 1, la pérdida de actividad se asocia con un aumento de la senescencia, lo que encaja con la necesidad de la actividad de Sirtuin 1 en el rejuvenecimiento. Se necesita mucha más investigación para comprender cómo las ondas de presión LFU podrían inhibir mTORC1 y activar la función de la enzima Sirtuin1.

Antes del tratamiento, las células de la piel humana generalmente comienzan a desgastarse después de unas 15 divisiones. Después del tratamiento, los investigadores pudieron llegar a 24 divisiones sin signos de anomalías.

Si bien muchos estudios se han centrado en encontrar formas de eliminar las células senescentes del cuerpo, este es el primero en sugerir que pueden reactivarse.

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Ideas clave

  • La senescencia celular es uno de los sellos distintivos del proceso de envejecimiento. La senescencia celular es uno de los impulsores del proceso de envejecimiento y la eliminación de las células senescentes es fundamental para mejorar el rendimiento en los organismos envejecidos y retrasar el proceso de envejecimiento.
  • Las células senescentes, existen muchas funciones asociadas con las enfermedades y el envejecimiento ya que las células senescentes secretan muchas moléculas proinflamatorias, factores de crecimiento, quimiocinas, matrices extracelulares, proteasas y citocinas, conocidas colectivamente como fenotipo secretario asociado a la senescencia (SASP). Un aumento en el nivel de SASP cataliza muchos problemas relacionados con la edad. Por lo tanto, la eliminación dirigida de las células senescentes puede mejorar potencialmente las patologías asociadas con la edad, incluidas la osteoartritis, la diabetes, la osteoporosis, las enfermedades neurodegenerativas y la esperanza de vida en general.
  • Un nuevo estudio ha comprobado que el tratamiento con ultrasonido puede rejuvenecer las células senescentes. El ultrasonido produce ondas de presión de corta duración en las células que crean tensiones mecánicas.
  • En casos de células senescentes replicativas o inducidas químicamente, el tratamiento con ultrasonido de baja frecuencia (LFU) puede restaurar el comportamiento normal. Las células crecen, ya no secretan SASP, su tamaño disminuye y sus mitocondrias disminuyen en longitud.
  • En resumen, el tratamiento con LFU estimuló la secreción de factores de las células normales que provocaron el crecimiento de células senescentes.
  • Después del tratamiento con LFU, las mitocondrias se fragmentaron y su longitud promedio disminuyó.
  • Si LFU actúa activando la autofagia, entonces la rapamicina, que se sabe que activa la autofagia al inhibir mTORC1, debería ser sinérgica con el ultrasonido. Como se predijo, la adición de rapamicina aumentó el rejuvenecimiento de los pacientes tratados con LFU.
  • Existe evidencia de una correlación entre el ejercicio y la reversión de las células senescentes en animales mayores y humanos. No se han seguido las células individuales y no está claro si el ejercicio revierte la senescencia o es un senolítico. En estos estudios, está claro que las ondas de presión de ultrasonido por sí solas pueden revertir el comportamiento celular normal de las células senescentes, es decir, rejuvenecerlas, sin causar la muerte celular. Los efectos del ultrasonido y del ejercicio son sinérgicos y ambos causarán deformaciones celulares. Tanto el ejercicio como la LFU rejuvenecerán las células in situ sin apoptosis y aumentarán el rendimiento de los animales de edad avanzada.
  • De acuerdo con estas hipótesis, se encontró que LFU provoca la fisión mitocondrial y la pérdida de lisosomas. Los efectos subcelulares del ultrasonido parecen estar mediados por interacciones mitocondrias-ER-lisosoma mecánicamente dependientes que activan la autofagia lisosomal y los cambios mitocondriales que se manifiestan en cambios de longitud.

Enfermedades relacionadas

Fuente: Sanjay Kumar, Rosario Maroto, Simon Powell, Felix Margadant, Brandon Blair, Blake B. Rasmussen, Michael Sheetz. Rejuvenating Senescent Cells and Organisms with Only Ultrasound. doi: https://doi.org/10.1101/2022.12.08.519320

Redacción: Irene García

Supervisión editorial: Carlos Gutiérrez

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