Beneficios de la autofagia para el envejecimiento

Índice

• ¿Qué es la autofagia?
• Tipos de autofagia
• ¿Cuáles son los beneficios de la autofagia?
• ¿Puede la autofagia prevenir o tratar el cáncer?
• Envejecimiento y autofagia
• ¿Cómo activar la autofagia?
• ¿Puede ser malo activar la autofagia?

¿Qué es la autofagia?

La autofagia es la forma mediante la cual el cuerpo limpia las células dañadas para regenerar células más nuevas y saludables.

El término autofagia proviene del griego “auto”, que significa uno mismo, y “phagía”, que significa comer. Por lo tanto, el significado literal de la autofagia es "comerse a sí mismo".

Aunque pueda parecer algo que nunca querrías que le sucediera a tu cuerpo, en realidad es muy beneficioso para la salud en general y para el antienvejecimiento en particular ya que la autofagia nos ayuda a mantenernos en buen estado al eliminar las células disfuncionales (aquellas que ya no funcionan adecuadamente) o reciclar las partes dañadas. Por lo tanto, nos ayuda a eliminar los desechos para que las células sigan funcionando de manera óptima. Además, promueve la supervivencia y la adaptación frente a factores estresantes y toxinas acumuladas.

Además de la eliminación de agregados intracelulares y orgánulos dañados, la autofagia promueve la senescencia celular y la presentación de antígenos de la superficie celular, protege contra la inestabilidad del genoma y previene la necrosis, otorgándole un papel clave en la prevención de enfermedades como cáncer, neurodegeneración, miocardiopatía, diabetes, enfermedad hepática, enfermedades e infecciones autoinmunes.

Tipos de autofagia

Hay tres tipos definidos de autofagia: macro-autofagia, micro-autofagia y autofagia mediada por chaperona, todas las cuales promueven la degradación proteolítica de los componentes citosólicos en el lisosoma.

La macro-autofagia entrega carga citoplásmica al lisosoma (orgánulo celular unido a la membrana que contiene enzimas digestivas) a través de una vesícula unida a una membrana doble, conocida como autofagosoma, que se fusiona con el lisosoma para formar un autolisosoma.

En la microautofagia, por el contrario, los componentes citosólicos son absorbidos directamente por el propio lisosoma a través de la invaginación de la membrana lisosómica.

Tanto la macro como la microautofagia pueden engullir grandes estructuras a través de mecanismos tanto selectivos como no selectivos.

En la autofagia mediada por chaperona (CMA), las proteínas diana se traslocan a través de la membrana lisosómica en un complejo con proteínas chaperonas (como Hsc-70) que son reconocidas por la proteína de membrana asociada al lisosoma del receptor de membrana lisosomal 2A (LAMP-2A), resultando en su despliegue y degradación.

¿Cuáles son los beneficios de la autofagia?

Los principales beneficios de la autofagia parecen venir en forma de principios antienvejecimiento ya que es la forma en que el cuerpo crea células más jóvenes. Cuando nuestras células están estresadas, la autofagia aumenta para protegernos, lo que ayuda a mejorar nuestra esperanza de vida.

A nivel celular, los beneficios de la autofagia incluyen:

- eliminar proteínas tóxicas de las células que contribuyen al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer

- reciclar proteínas residuales

- proporcionar energía y componentes básicos para las células puedan beneficiarse de la reparación

- promover la regeneración y las células sanas

¿Puede la autofagia prevenir o tratar el cáncer?

La autofagia disminuye a medida que envejecemos, lo que permite que las células que ya no funcionan o que pueden hacer daño se multipliquen, que es el modus operandi de las células cancerosas.

Si bien todos los cánceres comienzan a partir de algún tipo de células defectuosas, normalmente el cuerpo debe reconocer y eliminar esas células, a menudo mediante procesos autofágicos. Es por eso que algunos investigadores están considerando la posibilidad de que la autofagia pueda reducir el riesgo de cáncer.

Envejecimiento y autofagia

El envejecimiento, el evento natural que ocurre en todos los organismos vivos, puede definirse como un deterioro del funcionamiento celular debido a la acumulación de daños a lo largo del tiempo.

Todos los organismos vivos tienen diferente longevidad, lo que indica que la evolución ha jugado un papel importante en la regulación y flexibilización del envejecimiento entre especies, en un proceso relativamente rápido. La comprensión de la base molecular del envejecimiento y la longevidad podría permitirnos manipularla de alguna manera en el futuro. En este sentido, en los últimos 50 años han surgido numerosas investigaciones relacionadas con el envejecimiento, tratando de explicar este imparable proceso.

A pesar del concepto generalmente aceptado de que el envejecimiento es un proceso multifactorial, han surgido varias teorías en un intento de explicarlo como un único cambio predominante relacionado con la edad. Una de las teorías más populares es la Teoría del Envejecimiento de los Radicales Libres (o Estrés Oxidativo), que plantea la hipótesis de que una acumulación de Especies Reactivas de Oxígeno (en adelante ROS) cae en un daño oxidativo de biomoléculas, con el consecuente deterioro del funcionamiento celular. Un cuerpo considerable de evidencia apoya esta teoría, porque apunta a un aumento en los niveles celulares de ROS a medida que envejecemos, debido a una mayor producción de ellos, así como a una falla en los sistemas antioxidantes.

Varios modelos animales han contribuido a nuestra comprensión de cómo el deterioro de la autofagia y la homeostasis redox puede resultar en enfermedades relacionadas con la edad. De la misma manera, numerosos estudios que involucran ablación genética o inducción de genes autofágicos han revelado la importancia de este proceso en el envejecimiento de levaduras, nematodos, moscas y mamíferos.

El trabajo más importante que vincula una sobreexpresión de un solo gen Atg con un incremento en la vida útil de los mamíferos fue realizado por Pyo y colaboradores. Los autores sobreexpresaron Atg5 en ratones y encontraron una mejora del proceso de autofagia y características anti-envejecimiento, en comparación con los ratones de tipo salvaje. La esperanza de vida media también se incrementó, lo que sugiere la importancia de la autofagia en la longevidad de los ratones.

Asimismo, a medida que envejecemos, la incidencia de cáncer aumenta, probablemente debido al declive de los procesos homeostáticos y al aumento en la acumulación de moléculas potencialmente dañinas como ROS y agregados de proteínas. Se ha propuesto que la autofagia tiene un papel dual en la tumorigénesis, siendo importante tanto en la supresión como en la progresión y vigilancia del tumor.

Veamos cómo afecta la autofagia a los principales procesos de envejecimiento del organismo:

- ROS. Para evitar los efectos perjudiciales de las ROS, surgen dos procesos importantes: la mitofagia y el sistema antioxidante. Las ROS mitocondriales pueden activar la vía autofágica tras la inanición mediante la activación de ATG4 y esto a su vez conduce a la degradación autofágica de las mitocondrias (mitofagia) para reducir los niveles de ROS al limitar el número de mitocondrias por célula. Además, la hipoxia y el ejercicio también pueden desencadenar una autofagia dependiente de redox, lo que sugiere que las ROS podrían regular la respuesta autofágica a varias tensiones.

Hace poco ha surgido un nuevo concepto en el campo del envejecimiento, denominado "hormesis", según el cual dosis bajas de un factor estresante pueden mejorar la respuesta celular para una condición más perjudicial en el futuro. Esto podría aumentar la esperanza de vida y la aptitud celular. En este contexto, los niveles bajos de ROS pueden ser beneficiosos debido al desencadenante de respuestas homeostáticas, pero su aumento desproporcionado puede provocar daños o envejecimiento. Desde una perspectiva autofágica, un aumento en los niveles de ROS y una disminución en la mitofagia ocurren simultáneamente, lo que lleva al envejecimiento.

- Pérdida de proteostasis. La proteostasis es una de las principales funciones de la autofagia en los tejidos normales. El desequilibrio de la proteostasis debido al envejecimiento conduce a la agregación de proteínas, la acumulación de proteínas mal plegadas y finalmente a la disfunción celular, entre otros. En particular, la carbonilación debida al estrés oxidativo es uno de los cambios que conduce a la pérdida de la proteostasis. Para evitar la muerte o disfunción celular, se activan numerosos mecanismos homeostáticos, principalmente la autofagia y el Sistema Ubiquitina-Proteasoma (UPS). Debido a que la autofagia se considera uno de los procesos homeostáticos intracelulares más importantes, una alteración o deterioro de esta vía podría modificar el funcionamiento celular normal, incluyendo una variedad de enfermedades (Alzheimer, diabetes) y la declinación de la fisiología celular normal.

- Disfunción mitocondrial. La mitofagia es un proceso basal involucrado en la degradación autofágica de las mitocondrias. Es necesario en la diferenciación normal de ciertos tipos de células, como los glóbulos rojos, en la embriogénesis, la respuesta inmune, la programación celular y la muerte celular. La mitofagia es necesaria no solo para eliminar las mitocondrias dañadas, sino también para promover la biosíntesis de otras nuevas, lo que respalda el control de calidad mitocondrial. Dado que las mitocondrias están implicadas en la bioenergética y la producción de ROS, la mitofagia juega un papel importante en la homeostasis celular. Además, se observa una disminución de la mitofagia en animales envejecidos y esto contribuye al fenotipo de envejecimiento.

- Detección de nutrientes desregulada. La respuesta celular a la privación de nutrientes implica algún tipo de sensor intracelular, capaz de desencadenar los correspondientes mecanismos de supervivencia. Se ha demostrado que la detección de nutrientes es un proceso altamente conservado en eucariotas. Varias vías de señalización relacionadas con los nutrientes convergen en mTOR [Mamífero Target Of Rapamycin], que desencadena la respuesta a los cambios de factores de crecimiento, energía, glucosa o aminoácidos. Curiosamente, los sensores de nutrientes también pueden activarse en condiciones de estrés oxidativo, lo que sugiere un mecanismo regulador común que vincula la homeostasis redox y la disponibilidad de nutrientes.

La quinasa mTOR es capaz de vincular las condiciones ambientales con la reproducción y el mantenimiento somático, lo que influye en la esperanza de vida del individuo.

Existen múltiples complejos reguladores, que responden a cada entrada de aminoácidos, glucosa o factor de crecimiento. En particular, p62 es uno de los interactuantes de mTOR tras la estimulación de aminoácidos, y se ha propuesto estabilizar específicamente el mTORC1 activado en la superficie del lisosoma. Es bien sabido que p62 es una proteína adaptadora autofágica cuyo papel en la vía de detección de nutrientes podría ser otra conexión entre mTOR y la regulación de la autofagia.

Las respuestas al estrés metabólico podrían verse comprometidas debido a una disminución de la actividad autofágica. En apoyo de esto, se encontró hiperactivación de mTOR en varias enfermedades como la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2, lo que destaca la importancia de una regulación estricta de la autofagia, así como la vía de detección de nutrientes.

- Inestabilidad genómica. En la última década, varios estudios han demostrado que la autofagia o las moléculas relacionadas con la autofagia actúan como una “salvaguarda” de la estabilidad del genoma tanto directamente (modulación de reparación del ADN) como indirectamente (actuando como una respuesta homeostática). Varios modelos de ratón han proporcionado información sustancial sobre la inestabilidad genómica y su conexión con el envejecimiento patológico y saludable. La autofagia se ha convertido en un proceso importante en el mantenimiento del genoma.

- Alteraciones epigenéticas. Los cambios epigenéticos debidos a factores externos o internos impulsan varios procesos, incluidos el desarrollo y el envejecimiento. Se ha demostrado que el polifenol natural resveratrol es un inductor autofágico y se presume que el equilibrio entre diferentes grados de acetilación de proteínas es importante para la autofagia. Otro inductor autofágico, la espermidina, es una conocida poliamina que favorece la longevidad, ampliamente estudiada como agente antienvejecimiento. Al igual que el resveratrol, la espermidina puede inducir cambios de acetilación y desacetilación que promueven las vías autofágicas a través de la señalización de la quinasa dependiente de AMP. En este sentido, dosis bajas de esta poliamina junto con dosis bajas de resveratrol causaron sinérgicamente la misma respuesta autofágica que dosis más altas de cada inductor por separado.

¿Cómo activar la autofagia?

1- Cambios en la dieta

- El ayuno intermitente. El ayuno intermitente parece ser la forma más eficaz de desencadenar la autofagia. Sin embargo, generalmente es necesario un ayuno relativamente prolongado para que sean detectables cambios moleculares significativos. Uno de los problemas de este campo es que no existen biomarcadores fácilmente accesibles (excepto biopsia muscular), para determinar el “grado” de autofagia alcanzado mediante cualquier intervención, desde ayuno, ejercicio, hasta farmacología. Sin embargo, sabemos que estos procesos tienen lugar, solamente es difícil cuantificarlos.

- Las dietas cetogénicas. La cetosis, que se consigue mediante una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos, proporciona los mismos beneficios del ayuno, pero sin tener que ayunar ya que produce los mismos cambios metabólicos beneficiosos.

En la dieta cetogénica el 75% de las calorías diarias proviene de la grasa y entre el 5 y el 10% de los carbohidratos, lo que no es habitual en las dietas normales. Al cambiar la fuente de las calorías, el cuerpo activa sus vías metabólicas para poder conseguir glucosa y energía de la grasa en lugar de los carbohidratos. Como respuesta a este cambio, el cuerpo comienza a producir cuerpos cetónicos que tienen muchos efectos beneficiosos. Por ejemplo, parece que la cetosis produce autofagia inducida por inanición, lo que protege las neuronas.

Además, se producen niveles bajos de glucosa, lo que conlleva a niveles reducidos de insulina y niveles altos de glucagón. El glucagón es el que inicia la autofagia. Por lo tanto, tener poco azúcar tanto a través del ayuno como de la dieta ceto ayuda al cuerpo a activar vías de estrés que mejoran la supervivencia.

- La restricción calórica. La restricción calórica (RC) es la reducción de la ingesta total de calorías en un 30-40% sin desnutrición. Existe una fuerte evidencia que respalda esta terapia como una de las más efectivas para reducir el estrés oxidativo en ratas y ratones, prolongando la vida útil. Se ha encontrado que la RC provoca una disminución en la generación de ROS y una disminución del daño del ADN.

Con respecto a la RC y la autofagia, se demostró que un 8% de RC en combinación con ejercicio o un 8% de RC solo eran capaces de regular al alza Atg7, LC3 y LAMP2 en el músculo esquelético de tipo II en ratas.

2- Ejercicio físico

El ejercicio físico puede inducir la autofagia en órganos que forman parte de los procesos de regulación metabólica. Esto puede incluir los músculos, el hígado, el páncreas y el tejido adiposo. El ejercicio pone a las células del cuerpo bajo estrés. Cuando las personas hacen ejercicio, los componentes de sus células se dañan e inflaman, por lo que nuestras células responden a este problema con autofagia.

3- Uso de sustancias

La rapamicina, un macrólido inmunosupresor, es un activador autofágico bien conocido mediante la inhibición de mTORC1 del complejo mTOR. Este tratamiento farmacológico ha demostrado aumentar la esperanza de vida en moscas, nematodos, levaduras y ratones. Las dosis moderadas de este fármaco pueden aliviar la aterosclerosis, logrando los mismos efectos que las concentraciones más altas. Además, la rapamicina añadida durante la reperfusión después de un infarto de corazón en un modelo de ratón con isquemia de miocardio C57 mejoró la supervivencia y el funcionamiento cardíaco, reduciendo el tamaño de la zona infartada así como la apoptosis posterior a la isquemia/reperfusión. Finalmente, la rapamicina mejora el metabolismo completo de varias maneras, fortaleciendo la importancia de regular la actividad de la autofagia por compuestos externos para mejorar las enfermedades metabólicas a nivel celular y del organismo completo.

La espermidina administrada exógenamente extiende la vida útil en ratones tratados durante toda la vida o en la edad adulta antes de la edad adulta, y también en ratas hipertensas. Además, la ingesta dietética de espermidina se correlacionó inversamente con patologías cardiovasculares en una cohorte de población humana. Por tanto, se ha propuesto que la espermidina sea un neuro y cardioprotector en modelos de envejecimiento y en humanos, destacando la importancia de las dietas ricas en poliaminas. La curcumina desencadena la autofagia, al menos en estudios con ratones.

La curcumina es una sustancia química natural que se encuentra en la raíz de la cúrcuma. Se ha comprobado que la autofagia inducida por la curcumina puede proteger contra la miocardiopatía diabética, una enfermedad propia de personas con diabetes. Otro estudio en ratones sugirió que la curcumina ayudó a combatir el deterioro cognitivo debido a la quimioterapia al inducir la autofagia en ciertas regiones del cerebro.

¿Puede ser malo activar la autofagia?

Es importante distinguir entre los riesgos de la autofagia en sí y los riesgos asociados con los intentos de las personas de inducir la autofagia.

La autofagia en sí no siempre es positiva. Los estudios han demostrado que la autofagia excesiva puede matar células del corazón y los científicos han relacionado la autofagia excesiva con algunos problemas cardíacos.

Además, si buscamos activar la autofagia mediante ayuno, debe hacerse bajo supervisión médica y sin que coexistan otros trastornos como anorexia o sarcopenia.