Comunicación intercelular alterada como causa de envejecimiento

Índice

• ¿Cómo cambia el envejecimiento el ambiente de las células?
• El envejecimiento y la inflamación
• Otras sustancias que afectan a las células
• ¿Cómo retrasar la alteración de la comunicación intercelular?

¿Cómo cambia el envejecimiento el ambiente de las células?

Durante el envejecimiento, el entorno en el que viven nuestras células cambia: se vuelve proinflamatorio, pro-envejecimiento (altos niveles de especies reactivas de oxígeno o ROS) y dañino. Esto hace que nuestras células envejezcan más rápido, lo que lleva a un círculo vicioso, dado que las células envejecidas y dañadas secretan sustancias nocivas que dañan las células sanas.

Asimismo, cuando envejecemos, muchas sustancias comienzan a circular en nuestro cuerpo que aceleran el envejecimiento. Se trata de proteínas, hormonas, péptidos y sustancias metabólicas específicas.

Además, se produce una disminución en la circulación de sustancias que protegen nuestras células o que las mantienen en buen estado.

Los primeros conocimientos sobre la importancia de este medio extracelular provienen de experimentos de "parabiosis heterocrónica", en los que se sembraron ratones viejos y jóvenes, uniendo sus sistemas circulatorios sanguíneos, de modo que la sangre joven fluyera por las arterias del ratón viejo y viceversa.

Expuestos a la sangre de ratones jóvenes, los ratones viejos parecían estar algo rejuvenecidos, en el sentido de que sus órganos y tejidos podían regenerarse mejor de nuevo. Desafortunadamente, los ratones jóvenes expuestos a la sangre de ratones viejos parecían envejecer más rápido.

Los científicos ahora están tratando de identificar las sustancias en la sangre joven que pueden rejuvenecer las células. Y también buscan identificar las sustancias que aceleran el envejecimiento.

El envejecimiento y la inflamación

A medida que envejecemos, el entorno de señalización de los mensajes químicos en todo el cuerpo tiende a volverse más inflamatorio, inhibiendo el sistema inmunológico y potencialmente causando atrofia muscular, pérdida de masa ósea y otros efectos dañinos en un proceso conocido como inflamación.

La "inflamación" es un componente importante del medio intercelular alterado que vemos durante el envejecimiento.

¿De dónde proviene esta inflamación? Hay muchas causas:

- Se sabe que las células senescentes secretan una mezcla inflamatoria, inmunosupresora y dañina que se ha demostrado que estimula a las células vecinas a volverse senescentes y puede contribuir a múltiples enfermedades relacionadas con la edad. Esta mezcla se conoce como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), causado directamente por la senescencia celular.

Más allá del SASP, se ha demostrado que las células senescentes estimulan la senescencia en las células cercanas a través de los llamados efectos espectadores, incluida la secreción de sustancias químicas que dañan el ADN conocidas como especies reactivas de oxígeno (ROS) y la fuga de sustancias químicas de las células senescentes a las células vecinas a través de uniones gap, que son agujeros entre sus superficies.

- Cuando envejecemos, tendemos a acumular más tejido adiposo, especialmente alrededor de los órganos de nuestro abdomen (la “grasa visceral”, a veces mal llamada “tripa cervecera”). A menudo, en este tejido graso las células grasas mueren, esparciendo su contenido, lo que induce a los macrófagos que quieren limpiarlo todo. Estos macrófagos secretan sustancias inflamatorias que viajan por todo el cuerpo e incluso llegan al cerebro.

- Nuestro intestino se vuelve más permeable. En términos científicos, esto se denomina "aumento de la permeabilidad intestinal". Además, nuestro microbioma cambia: se vuelve menos diverso y existe un mayor riesgo de crecimiento excesivo de bacterias específicas no saludables. Un microbioma envejecido alterado, en combinación con una mayor permeabilidad intestinal, permite que las sustancias tóxicas se filtren desde el intestino al torrente sanguíneo, avivando la inflamación en todo el cuerpo.

- Un sistema inmunológico envejecido funciona de manera menos adecuada: se sobreactiva demasiado, incluso cuando no hay estímulos inflamatorios directos. El envejecimiento y la desregulación del sistema inmunológico se llama "inmunosenescencia".

- Este sistema inmunológico en declive permite que los patógenos deambulen libremente por el cuerpo y provoquen inflamación.

- La piel envejecida, frágil y más fina permite que las sustancias nocivas penetren más a través de ella e induzcan inflamación.

- Los virus innatos (retrotransposones) que saltan en nuestro ADN también inducen inflamación. Estos retrotransposones activan las vías inflamatorias, al igual que lo hacen los virus normales.

- Cuando envejecemos, somos menos capaces de procesar nutrientes, como azúcares y grasas. Estos nutrientes tienden a permanecer más tiempo en el torrente sanguíneo, causando inflamación. El azúcar induce inflamación, al igual que las grasas, especialmente las grasas saturadas de cadena larga, que pueden activar directamente los glóbulos blancos y hacer que liberen sustancias proinflamatorias.

- Nuestras mitocondrias se dañan cada vez más. Las mitocondrias dañadas secretan sustancias que avivan la inflamación. Estas sustancias se denominan DAMP (patrones moleculares asociados a daños) e incluyen fragmentos de ADN mitocondrial que circula libremente. Estas sustancias inducen una fuerte reacción inmunológica, especialmente dado que las mitocondrias tienen un origen bacteriano y, por supuesto, el sistema inmunológico está muy atento para combatir todo lo relacionado con las bacterias. Además, las mitocondrias se encargan de la producción bioenergética celular (síntesis de ATP), manteniendo un “desequilibrio” artificial de gradiente de protones para generar energía. Este proceso tiende al equilibrio (homeostasis), y con el envejecimiento se aproximará cada vez más a éste: una situación de equilibrio equivale a no producción de energía, que puede derivar en fracaso de funcionamiento del tejido o cáncer. Todas las intervenciones que podremos hacer para retrasar el envejecimiento mitocondrial y, por tanto, mejorar la producción de energía, nos mantendrán jóvenes durante más tiempo.

- El crecimiento constante y latente de la inflamación en todo el cuerpo conduce a que las células activen cada vez más una sustancia química en sus núcleos, el factor nuclear kappa-cadena ligera-potenciador de las células B activadas (NF-kB), que regula la inflamación. NF-kB es un complejo proteico que regula la producción de proteínas, enzimas y señales locales (citocinas). Está presente en casi todos los tipos de células y participa en las respuestas celulares a estímulos como estrés, citocinas, radicales libres, metales pesados, radiación, colesterol LDL oxidado y antígenos bacterianos o virales. NF-kB puede considerarse un regulador maestro de la actividad celular y su aumento puede tener consecuencias nocivas.

Más allá de su asociación con otras enfermedades, cuando se activa NF-kB en el hipotálamo, se inhibe la producción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Esta hormona se usa para enviar señales a otros sistemas corporales y su reducción puede contribuir a la fragilidad ósea, debilidad muscular, degradación de la piel y otros efectos dañinos con la edad.

- Por último, los niveles más altos de factores de coagulación de la sangre circulan en el torrente sanguíneo. Los factores de coagulación son proteínas que inducen la coagulación de la sangre. Pero también inducen inflamación y oxidación. La mayoría de los factores de coagulación se producen en el hígado, pero las células senescentes también pueden secretar factores de coagulación. Estos son algunos ejemplos de procesos que inducen inflamación relacionada con el envejecimiento. Este entorno proinflamatorio, sistémico y en todo el cuerpo daña las células sanas y las células madre, lo que lleva a un cuerpo frágil y envejecido.

Otras sustancias que afectan a las células

Además de las sustancias proinflamatorias, hay muchas otras sustancias que aceleran el envejecimiento a través de nuestro torrente sanguíneo y fluidos celulares.

Experimentos como el que hablábamos antes de la parabiosis heterocrónica, en la que ratones viejos y jóvenes comparten el mismo sistema circulatorio sanguíneo, demuestran que en los ratones jóvenes circulan sustancias que tienen efectos rejuvenecedores y que la sangre de los ratones viejos contiene sustancias que aceleran el envejecimiento.

Durante el envejecimiento, los niveles de diversas sustancias nocivas aumentan en nuestro torrente sanguíneo, como renina, angiotensina, insulina, IGF, citocinas, interferones, TNF, algunas hormonas en desequilibrio. Estas sustancias dañan las células sanas e inhiben el funcionamiento de las células madre, que son necesarias para mantener y reponer los tejidos. Esta comunicación intercelular alterada crea un entorno que favorece el envejecimiento en el cuerpo, lo que conduce a una disminución de la función celular y una disminución de nuestro cuerpo en su conjunto.

¿Cómo retrasar la alteración de la comunicación intercelular?

Existen varias posibilidades para restaurar la comunicación intercelular defectuosa subyacente a los procesos de envejecimiento, incluidas las intervenciones genéticas, nutricionales o farmacológicas que pueden mejorar las propiedades de comunicación célula a célula que se pierden con el envejecimiento, aumentando nuestra longevidad.

Un enfoque importante utilizado en animales de laboratorio para tratar esta alteración consiste en disminuir la ingesta de energía a través de los alimentos mientras se mantiene la ingesta de nutrientes, lo que se conoce como restricción calórica. Se ha demostrado que la restricción calórica aumenta significativamente la vida útil en una variedad de animales, incluidos ratones y una especie de gusano llamado C. Elegans y se están probando varios enfoques para intentar replicar este efecto sin requerir una dieta estricta. Sin embargo, si bien se ha demostrado que es muy eficaz en criaturas de vida corta, las criaturas de vida más larga parecen recibir ganancias mucho menores en la esperanza de vida, lo que indica que puede no ser un enfoque tan eficaz en humanos.

Otra posibilidad para evitar el envejecimiento por esta causa se basa en la parabiosis, la fusión de los sistemas circulatorios de dos personas. Se ha demostrado que esto tiene efectos beneficiosos sobre varios factores asociados al envejecimiento en ratones, pero la causa de los beneficios no está clara.

Según un artículo (estudio), la sangre de criaturas más viejas puede ser dañina para las criaturas más jóvenes, quizás debido a las moléculas de señalización utilizadas para las comunicaciones intercelulares dentro de la sangre vieja. Esto podría sugerir que al menos parte del beneficio de la parabiosis se debe a la dilución de señales dañinas.

Una ruta que se está explorando para tratar este sello distintivo es la aféresis, en la que se extrae sangre del cuerpo, se eliminan las moléculas de señalización del pro-envejecimiento y se reintroduce la sangre; este es un intento de imitar el efecto de la parabiosis.

Los senolíticos, muchos de los cuales ya se encuentran en ensayos clínicos en humanos, pueden ser una opción de tratamiento válida.

Existen también sustancias naturales antienvejecimiento específicas pueden reducir esta inflamación de bajo grado relacionada con el envejecimiento, como fisetina, pterostilbeno, litio, alfa cetoglutarato y jengibre.

Además, la administración a largo plazo de agentes antiinflamatorios como la aspirina puede aumentar la longevidad en ratones y el envejecimiento saludable en humanos (aunque los estudios a largo plazo no son concluyentes, y podría presentar otros efectos secundarios, de forma que debe realizarse bajo la supervisión de un médico). Asimismo, dado que el microbioma intestinal da forma a la función del sistema inmunológico del huésped y ejerce efectos metabólicos sistémicos, parece posible extender la vida útil manipulando la composición y funcionalidad del complejo y dinámico ecosistema bacteriano intestinal del cuerpo humano.