Alteraciones epigenéticas, enfermedades y envejecimiento

Índice

• ¿Qué es el epigenoma?
• Las alteraciones epigenéticas y el envejecimiento
• ¿Cómo se acumulan las alteraciones epigenéticas?
• ¿Cómo retrasar las alteraciones epigenéticas?

¿Qué es el epigenoma?

El epigenoma es un conjunto de modificaciones químicas que ocurren en el ADN y en las proteínas asociadas a él, sin alterar la secuencia de ADN en sí. Estas modificaciones epigenéticas pueden influir en la actividad de los genes, regulando su expresión, es decir, determinando si un gen específico se activa o se silencia en un momento dado.

El epigenoma es la compleja maquinaria que determina la actividad de cada uno de nuestros cerca de 35.000 genes. Para entenderlo mejor, el epigenoma es como un interruptor de encendido y apagado de los genes. O como un pianista, siendo el epigenoma las teclas del piano. Cada tecla del piano es un gen, y el epigenoma determina qué teclas se presionan y con qué fuerza se presionan. Así como un piano puede tocar una cantidad casi infinita de melodías, el epigenoma puede expresar el genoma en una cantidad casi infinita de variaciones. O puedes pensar en el ADN como los bloques de construcción y la epigenética como el manual de instrucciones que explica cómo ensamblar esos bloques para hacer una cierta estructura que se adapte a una situación particular.

El epigenoma es muy importante para la expresión de genes (qué genes están activos o inactivos) y, por lo tanto, para la función celular en su conjunto.

Después de todo, todas las células de nuestro cuerpo contienen el mismo ADN, pero nuestro cuerpo contiene cientos de tipos diferentes de células, como células musculares, neuronas, células hepáticas, etc. Las células musculares y las células hepáticas tienen el mismo ADN, pero se ven y se comportan de manera completamente diferente, y tienen una esperanza de vida muy diferente. Eso es por el epigenoma.

Es el epigenoma el que determina que una célula es una célula muscular, una neurona o una célula hepática. El epigenoma asegura que solo los genes musculares estén activados en las células musculares, y que solo los genes del hígado estén activados en las células hepáticas, y así sucesivamente.

El epigenoma determina la identidad y función de todas nuestras células. El epigenoma se organiza a sí mismo de tres formas principales:

1. Metilación del ADN

Los grupos metilo (CH3) se colocan en el ADN. Esto suprime la expresión del ADN: los grupos metilo evitan que las proteínas se adhieran a la cadena de ADN, por lo que no pueden convertir el código de ADN en ARNm que contiene las instrucciones para construir proteínas. La metilación de ADN se está instaurando como una herramienta de diagnóstico precoz de cáncer muy prometedora, y es algo a lo que tendremos que estar muy atentos en el futuro. Si conseguimos diagnosticar cáncer precoz a partir de biopsia líquida (una muestra de sangre), tendremos una forma de prevención de una de las enfermedades sobre las que los marcadores de sangre actuales, desafortunadamente, menos información fiable ofrecen.

2. Histonas

Son paquetes de proteínas alrededor de los cuales se envuelven las hebras de ADN. Puedes compararlo con un hilo de lana enrollado en un carrete. El hilo de lana es el ADN, el carrete es el complejo de histonas. De esta manera, el ADN de cada célula, que tiene en total 1,5 metros de largo, se puede enrollar firmemente para que encaje en un núcleo celular que tiene solo unas pocas micras de diámetro, lo cual es una hazaña asombrosa. De hecho, si desentrañáramos las hebras de ADN de 1,5 metros de largo en todas sus células y colocáramos cada hebra de ADN una tras otra, tendríamos una cadena de ADN que es dos veces más larga que el diámetro de nuestro sistema solar (12 mil millones). Esta enorme cantidad de ADN se puede envolver en un solo cuerpo humano gracias al epigenoma.

3. Cromatina

La metilación del ADN, la configuración de las histonas y muchas otras interacciones determinan cómo el ADN se organiza a gran escala en el núcleo celular. La cromatina permite que algunas regiones del ADN estén más cerca entre sí que otras, lo que mejora, por ejemplo, la transcripción de genes para genes que tienen funciones similares. Esta organización global del ADN en el núcleo celular se llama cromatina.

Las alteraciones epigenéticas y el envejecimiento

Una de las razones por las que envejecemos son los cambios en la expresión genética que experimentan nuestras células a medida que envejecemos; lo que se denomina comúnmente alteraciones epigenéticas. Estas alteraciones dañan las funciones fundamentales de nuestras células y pueden aumentar el riesgo de cáncer y otras enfermedades relacionadas con la edad.

Sin embargo, a medida que envejecemos, nuestras células están expuestas a factores del medio ambiente y están sujetas a cambios negativos en su genoma a través de mecanismos epigenéticos. Estos cambios se acumulan con el tiempo y se han correlacionado con la disminución observada en las células envejecidas.

El problema es que durante el envejecimiento el epigenoma se desregula cada vez más. Los genes específicos del hígado se activan en las células cerebrales, los genes del estómago se activan en las células musculares, etc.

Los genes que deben desactivarse se activan (como los genes que promueven el cáncer) y los genes que necesitan activarse, como los genes que reparan o protegen nuestras células, no lo hacen.

Generalmente, vemos que nuestro ADN se desmetila más (hay menos grupos metilo adheridos al ADN que normalmente evitarían que el ADN se traduzca en proteína). Como resultado, la transcripción de genes está menos suprimida en muchas áreas. Esto lleva a que se activen genes específicos que no deberían estar activos, como los genes promotores del cáncer.

La reducción del ADN metilado también permite que los retrotransposones se vuelvan más activos. Los retrotransposones son fragmentos de ADN que se asemejan a los virus: pueden saltar del ADN, copiarse a sí mismos y volver a anidarse en el ADN en lugares aleatorios. Esto altera el ADN.

Durante el envejecimiento, también vemos que ciertas regiones promotoras del ADN se hipermetilan. Los promotores son regiones del ADN que permiten la expresión de genes. La hipermetilación significa que se colocan muchos grupos metilo en el ADN promotor. Como resultado, se suprimen los promotores, lo que a su vez suprime la expresión génica.

Con la edad, la estructura y organización de las histonas también se altera, por lo que se activan algunos genes que no deberían activarse, y viceversa.

¿Cómo se acumulan las alteraciones epigenéticas?

El envejecimiento puede cambiar nuestro epigenoma, provocando alteraciones en la expresión génica que potencialmente pueden cambiar y, en última instancia, comprometer la función celular. Por ejemplo, las alteraciones epigenéticas del sistema inmunológico pueden dañar la activación y suprimir las células inmunitarias, lo que hace que nuestro sistema inmunológico falle y nos deje vulnerables a los patógenos. Las alteraciones epigenéticas y del metabolismo están relacionadas con la inflamación, lo que facilita un circuito de retroalimentación que conduce a alteraciones epigenéticas cada vez más graves.

Las alteraciones de los patrones de expresión genética son un factor importante del envejecimiento. Estas alteraciones implican cambios en los patrones de metilación del ADN, modificación de histonas, alteraciones transcripcionales (variación en la expresión génica) y remodelación de la cromatina (una estructura de soporte del ADN que ayuda o impide su transcripción).

En la célula, la expresión génica se activa por hipometilación (metilación disminuida) o silenciada por hipermetilación (metilación aumentada) en la ubicación de un gen. El envejecimiento provoca cambios que reducen o aumentan la metilación en diferentes ubicaciones de genes. Por ejemplo, algunos genes supresores de tumores se hipermetilan durante el envejecimiento, lo que significa que dejan de funcionar, lo que aumenta el riesgo de cáncer.

Las modificaciones postraduccionales de las histonas regulan la expresión génica organizando el genoma en regiones de eucromatina activa, donde el ADN es accesible para la transcripción, o regiones de heterocromatina inactiva, donde el ADN está compactado y menos accesible para la transcripción. El envejecimiento hace que estas regiones cambien, lo que cambia la expresión genética.

El envejecimiento también provoca un aumento del ruido transcripcional, que es la principal causa de variación en la expresión génica que se produce entre las células. Los investigadores compararon tejidos jóvenes y viejos de varias especies e identificaron cambios transcripcionales relacionados con la edad en los genes que codifican componentes clave de las vías de degradación inflamatoria, mitocondrial y lisosómica (estudio). Finalmente, la remodelación de la cromatina altera la cromatina de un estado condensado a un estado transcripcionalmente accesible, lo que permite que los factores de transcripción y otras proteínas accedan al ADN y controlen la expresión génica.

¿Cómo retrasar las alteraciones epigenéticas?

Si podemos encontrar formas de restablecer las alteraciones epigenéticas relacionadas con la senescencia, podemos mejorar potencialmente la función celular, mejorando así la salud de los tejidos y órganos.

Las alteraciones epigenéticas pueden considerarse como un programa en una computadora, pero en este caso, es la célula, no una computadora, la que recibe las instrucciones. En última instancia, el daño provoca cambios que contribuyen a que la célula pase de un “programa” eficiente de juventud a uno disfuncional de vejez. Si podemos restablecer ese programa, potencialmente podemos abordar este sello distintivo del envejecimiento y, por lo tanto, vivir más.

Existen sustancias naturales que tienen un impacto positivo en el epigenoma envejecido. Por ejemplo, la glicina mejora el envejecimiento del epigenoma, especialmente en las mitocondrias (las plantas de energía de nuestras células, que contienen su propio ADN que puede ser metilado).

El litio tiene efectos generalizados sobre el epigenoma, lo que permite, por ejemplo, la regulación positiva de genes que protegen las células, especialmente en las neuronas.

El alfa-cetoglutarato ayuda a las enzimas TET epigenéticas a realizar sus funciones.

Como hemos visto, la inflamación influye en las alteraciones epigenéticas y los estudios muestran que la restricción calórica ralentiza la velocidad de estos cambios.

Otra posibilidad es el uso de factores de reprogramación, que restablecen las células a un estado de desarrollo, revirtiendo así los cambios epigenéticos. Durante más de una década se han hecho investigaciones de medicina para crear células madre pluripotentes inducidas y un trabajo reciente ha visto una terapia basada en esa técnica aplicada a animales vivos para restablecer sus alteraciones epigenéticas (estudio). Esto revirtió una serie de cambios relacionados con la edad, y ahora se está trabajando con el objetivo de traducir esto a los humanos.

Seguro que en los próximos años vemos muchos más avances al respecto.