mTOR y envejecimiento

Índice

• ¿Qué es mTOR?
• ¿Cómo se relaciona mTOR con el envejecimiento?
• Regulación y funciones de la vía mTOR
• ¿Cómo activar mTOR de forma saludable?
• ¿Cómo inhibir mTOR para extender nuestra vida?

¿Qué es mTOR?

La proteína mTOR forma parte de una vía de señalización intracelular conocida como la vía mTOR, que regula diversos procesos biológicos, incluyendo la síntesis de proteínas, la autofagia y el metabolismo de lípidos y glucosa.

El objetivo mecánico/mamífero de la rapamicina (mTOR) es un componente clave del metabolismo celular que integra la detección de nutrientes con los procesos celulares que impulsan el crecimiento y la proliferación celular.

La vía mTOR es regulada por diversos estímulos, como los nutrientes, los factores de crecimiento y el estrés celular, y su disfunción puede contribuir al desarrollo de enfermedades como el cáncer, la diabetes y la enfermedad cardiovascular.

Eso se debe a que mTOR está relacionada con varios procesos del envejecimiento, como la detección de nutrientes, el mantenimiento de la proteostasis, la autofagia, la disfunción mitocondrial, la senescencia celular y la disminución de la función de las células madre.

Por lo tanto, saber cómo regularla puede ayudarnos a vivir más.

¿Cómo se relaciona mTOR con el envejecimiento?

El envejecimiento se caracteriza por la disminución gradual de las funciones fisiológicas que ocurren en la mayoría de los tejidos y organismos.

La aceleración del envejecimiento en tejidos específicos conduce a una variedad de trastornos, que incluyen neurodegeneración, obesidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares y neoplásicas.

Uno de los principales intervenciones farmacológicas que prolongan la vida en varios organismos modelo (es decir, levadura, nematodos, moscas de la fruta y ratones) es la rapamicina. La rapamicina, un producto natural aislado de Streptomyces hygroscopicus, fue descubierta en la isla de Rapa Nui en 1972 y posee propiedades antifúngicas, inmunosupresoras y anticancerígenas, que están mediadas por la inhibición de su diana: diana mecánica/mamífera de la rapamicina (mTOR).

En consecuencia, mTOR se ha implicado en muchos de los procesos asociados con el envejecimiento, incluida la senescencia celular, las respuestas inmunitarias, la regulación del tallo celular, la autofagia, la función mitocondrial y la homeostasis de proteínas (proteostasis).

Finalmente, en algunos organismos modelo, las intervenciones que amplían la vida útil (por ejemplo, restricción calórica o CR) involucraron a TOR.

El papel central de la vía mTOR en la regulación de la duración de la vida se ha atribuido en parte a su función como sensor de nutrientes. Se cree que las vías de detección de nutrientes, incluida la red de señalización (IIS) del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-I)/insulina, actúan como determinantes importantes de la longevidad. La importancia de IIS, como la inhibición de la vía mTOR, en la regulación de la vida útil se estableció firmemente en numerosas especies (C. elegans, D. melanogaster o M. musculus).

Para utilizar mTOR de una manera que beneficie a nuestra salud y nos ayude a vivir más, debemos activar mTOR durante los períodos de ejercicio para maximizar el crecimiento muscular y mantenerlo bajo o inhibirlo mTOR en otros momentos para promover la salud y la longevidad.

Regulación y funciones de la vía mTOR

TOR es una serina/treonina quinasa que se conserva evolutivamente y se encuentran homólogos en levaduras, nematodos, moscas, plantas y mamíferos. En eucariotas superiores, incluidos los mamíferos, mTOR está codificado por un solo gen y su producto proteico es un componente de dos complejos distintos -complejo mTOR 1 (mTORC1) y 2 (mTORC2)- que difieren funcional y estructuralmente y en su sensibilidad a la rapamicina.

mTORC1 responde a una gran cantidad de estímulos extracelulares y señales intracelulares, como aminoácidos, hormonas, factores de crecimiento, estrés energético y oxígeno. Estos factores inician procesos anabólicos dependientes de mTOR, incluida la síntesis de nucleótidos, lípidos y proteínas mientras inhiben la autofagia, lo que da como resultado la estimulación del crecimiento y la proliferación celular.

Una de las principales funciones de mTORC1 es la regulación de la síntesis de proteínas, que está mediada por la fosforilación de una multitud de sustratos. Al afectar la síntesis de proteínas o por la fosforilación del sustrato o ambos, estos factores también median los efectos de mTOR en los procesos metabólicos, incluyendo síntesis de nucleótidos, metabolismo de lípidos y función y dinámica mitocondrial.

Por el contrario, mTORC2 regula la organización del citoesqueleto y la actividad de varios miembros de la familia de cinasas AGC (por ejemplo, AKT y SGK1) y se ha implicado en la degradación de polipéptidos recién sintetizados. Participa en el metabolismo de la glucosa y los lípidos, controla el transporte de iones y afecta el citoesqueleto y la migración celular a través de la proteína quinasa C alfa (PKCα). Además, tanto AKT como SGK regulan negativamente FOXO1/3A (proteína de caja de cabeza de horquilla O/O3A), que son factores de transcripción que regulan el metabolismo y la apoptosis. En la mayoría de las líneas celulares, mTORC2 es insensible a la rapamicina a corto plazo (<24 horas), pero se ha informado que mTORC2 está regulado a la baja durante la exposición prolongada a la rapamicina en varias líneas celulares y tejidos (como hepatocitos, tejido adiposo, músculo esquelético, corazón, páncreas, hígado, pulmón y bazo) in vivo.

¿Cómo activar mTOR de forma saludable?

La activación saludable de mTOR implica mantener un equilibrio adecuado en la vía de señalización y evitar una sobreactivación que pueda tener efectos negativos. Para conseguir esta activación saludable debemos seguir una dieta equilibrada que proporcione los nutrientes esenciales, incluyendo proteínas, carbohidratos y grasas saludables. Es importante asegurarse de obtener suficiente proteína para apoyar la síntesis de proteínas, pero sin excederse en el consumo excesivo de proteínas, ya que esto puede estimular en exceso la vía mTOR. Los ácidos grasos omega 3 también activan la vía mTOR.

Practicar el ayuno intermitente puede ser beneficioso para regular la actividad de mTOR. Al alternar períodos de alimentación con períodos de ayuno, se puede promover la autofagia, un proceso en el cual las células eliminan y reciclan componentes dañados. Esto ayuda a mantener un equilibrio saludable en la vía mTOR.

El ejercicio regular, en particular el entrenamiento de resistencia, puede estimular la vía mTOR de manera saludable. Sin embargo, es importante evitar el exceso de entrenamiento, ya que esto puede conducir a una sobreactivación de mTOR y desequilibrios en la señalización celular.

El estrés crónico puede tener efectos negativos en la activación de mTOR. Por lo tanto, es importante adoptar estrategias para controlar el estrés, como practicar técnicas de relajación, meditación o actividades que promuevan el bienestar mental y emocional.

¿Cómo inhibir mTOR para extender nuestra vida?

A medida que envejecemos, la función celular óptima tiende a disminuir por lo que es conveniente inhibir mTOR para aumentar nuestra esperanza de vida.

Una de estas formas es la restricción calórica (RC). RC se define como una reducción en la ingesta de nutrientes sin desnutrición. Debido a que mTORC1 tiene un papel importante en la detección de energía, nutrientes e insulina intracelularmente y a nivel del organismo, se cree que la RC que mejora la vida útil, al menos en parte, por la disminución de la señalización de mTORC1.

También hay algunos suplementos naturales que imitan la restricción calórica, como la berberina o la silimarina, produciendo los mismos efectos que esta, es decir, aumentando la vía AMPK e inhibiendo la mTOR.

La rapamicina es un fármaco que se utiliza para inhibir selectivamente mTOR. Se ha utilizado en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer y enfermedades relacionadas con la proliferación celular descontrolada. La rapamicina actúa uniéndose a una proteína llamada FKBP12, y esta unión inhibe la actividad de mTOR.

Además de la rapamicina, se han desarrollado otros inhibidores de mTOR más específicos y potentes, conocidos como inhibidores de mTOR de segunda generación, como everolimus y temsirolimus. Estos fármacos también se utilizan en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades relacionadas con la activación de mTOR.

El ejercicio físico sirve tanto para activar como para inhibir mTOR. Por ejemplo, inhibe mTOR en las células de la grasa y el hígado, pero lo activa en el cerebro, los músculos y el corazón. El ejercicio diario es una de las mejores maneras de equilibrar mTOR y AMPK, ayudándonos a vivir más.

Y existen otros suplementos que inhiben mTOR, como el resveratrol, la curcumina o la quercetina.

Por último, la metformina es un fármaco utilizado comúnmente en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Se ha demostrado que la metformina inhibe la vía mTOR y puede tener efectos beneficiosos en la prevención y el tratamiento de ciertos tipos de cáncer.