La pérdida de proteostasis como causa de envejecimiento

Índice

• ¿Qué es la proteostasis?
• ¿Qué problemas causa la pérdida de proteostasis?
• ¿Pueden las células protegerse contra la acumulación de proteínas?
• ¿Cómo evitar la pérdida de proteostais?

¿Qué es la proteostasis?

Las proteínas son componentes básicos de nuestro organismo, ya que forman nuestras células y realizan la mayoría de sus funciones.

Las proteínas son moléculas esenciales para la vida y desempeñan una amplia variedad de funciones en el organismo, como la catalización de reacciones bioquímicas, el transporte de sustancias, la respuesta inmunológica y la estructura celular, entre otras. Para que las proteínas cumplan adecuadamente con su función, es fundamental que adopten una estructura tridimensional correcta, conocida como conformación nativa.

A lo largo de toda nuestra vida, las proteínas se descomponen, reciclan y reconstruyen continuamente, un proceso finamente ajustado llamado homeostasis de proteínas o "proteostasis".

La proteostasis se refiere al conjunto de mecanismos y procesos que mantienen la homeostasis proteica, es decir, aseguran que las proteínas se plieguen, ensamblen, se transporten y se degraden de manera adecuada y eficiente.

Sin embargo, las proteínas son moléculas dinámicas y pueden verse afectadas por diferentes condiciones estresantes, como cambios en la temperatura, cambios en el pH, lesiones en el ADN o desequilibrios en la disponibilidad de nutrientes. Estos factores pueden alterar la estructura y función de las proteínas, lo que puede llevar a la formación de agregados proteicos, desplegamiento incorrecto o acumulación de proteínas dañadas.

La proteostasis engloba una serie de mecanismos que protegen a las células y organismos de estas alteraciones proteicas. Esto incluye chaperonas moleculares, que ayudan en el correcto plegamiento de las proteínas, sistemas de degradación proteica, como el proteasoma y los lisosomas, que eliminan las proteínas dañadas o no funcionales, y vías de respuesta al estrés, como el sistema de respuesta al estrés del retículo endoplasmático (ER stress response) y el sistema de respuesta al calor (heat shock response).

¿Qué problemas causa la pérdida de proteostasis?

El problema es que, a medida que envejecemos, las proteínas comienzan a no descomponerse adecuadamente y se acumulan, formando depósitos de proteínas tanto dentro como fuera de las células. Estos montones pueden llegar a crecer tanto que dificulten el funcionamiento de las células, provocando "proteotoxicidad" e incluso la desaparición de la célula.

Las células viejas contienen grandes cantidades de desechos proteicos acumulados que impiden que las células funcionen correctamente, formando lo que se conoce como pentámeros SAP (Serum amyloid P). De esta forma se originan placas que se acumulan en el citosol interfiriendo en las rutas celulares que lleva a un mal funcionamiento de las mismas, llegando incluso a la apoptosis celular.

Ante un exceso de acumulación de estas proteínas antinaturales, el proteosoma queda desbordado y no es capaz de eliminar el exceso de proteínas, ya sera por un mal funcionamiento del proteosoma o por una elevada concentración de proteínas aberrantes que no se pueden reducir.

Como resultado, pueden aparecer enfermedades asociadas con la edad, como el Alzheimer, en la que se acumulan principalmente proteínas como la beta amiloide, la tau y el TDP-43.

Las proteínas también se acumulan en los vasos sanguíneos, lo que hace que se vuelvan quebradizos y más vulnerables a romperse u obstruirse; y en las células del músculo cardíaco, lo que contribuye a la insuficiencia cardíaca relacionada con la edad.

Asimismo, se acumulan en las células nerviosas superficiales y son una de las razones por las que los reflejos y la regulación de la temperatura se deterioran en los ancianos.

¿Pueden las células protegerse contra la acumulación de proteínas?

Hay diferentes formas en que las células se protegen contra la acumulación de proteínas dañinas:

1- Producción de moléculas chaperona: son moléculas pequeñas que forman un escudo alrededor de las proteínas, lo que las hace menos propensas a agruparse. Algunos ejemplos son la glicina.

2- Sustancias antiamiloidógenas: estas sustancias se adhieren suavemente a las áreas de las proteínas donde normalmente se adhieren otras, evitando que se agrupen y se acumulen. En otras palabras, las sustancias anti-amiloidogénicas se retuercen entre las regiones pegajosas de las proteínas evitando que se agrupen.

3- Aumentar la autofagia: la autofagia es el proceso de reciclaje de las proteínas y otros desechos celulares. Las partes especializadas de la célula (lisosomas) digieren proteínas. Algunas sustancias naturales que pueden inducir la autofagia son el litio, el pterostilbeno y la glucosamina. El ayuno terapéutico y el ejercicio físico son también potentes inductores de autofagia.

4- Sistema proteosoma-ubiquitina: las proteínas se marcan con una pequeña proteína (ubiquitina), marcándolas para su destrucción en el proteasoma, una estructura especializada en la célula que descompone las proteínas. El proteasoma es una máquina enzimática similar a una “trituradora” que corta las proteínas.

5- Induciendo la respuesta proteica desplegada (UPR): la respuesta de proteína desplegada es un mecanismo de defensa de nuestras células que se activa cuando demasiadas proteínas comienzan a dañarse o acumularse. Un ejemplo un ingrediente que puede activar la UPR es el sulfato de acetilglucosamina, que se encuentra en el ácido hialurónico.

6- La respuesta de choque térmico (HSR) es el primer mecanismo que se identificó como una respuesta celular a la acumulación de proteínas mal plegadas en el citosol. Situaciones de estrés, tales como el calor, isquemia, estrés oxidativo y otros, elevan la concentración intracelular de proteínas de choque térmico (Hsp) a través de la HSR. La misión de estas proteínas es proteger las células frente a los agentes estresantes. Las Hsp funcionan principalmente como carabinas moleculares implicadas en el transporte, plegamiento, acoplamiento y degradación de proteínas lesionadas o mal plegadas, de manera que parece que evitan que se acumulen proteínas lesionadas.

¿Cómo evitar la pérdida de proteostais?

Como hemos visto, una pérdida gradual de la proteostasis se asocia con envejecimiento, mientras que las medidas encaminadas a potenciar los mecanismos mantenedores de la proteostasis alargan la esperanza de vida. Entre estas medidas encontramos:

1- Sustancias naturales específicas pueden ralentizar la acumulación de proteínas, como glicina, pterostilbeno, litio, glucosamina, ácido hialurónico.

2- Fármacos epigenéticos como la metformina. Se ha demostrado que las intervenciones farmacológicas con metformina retrasan el envejecimiento y la incidencia de enfermedades relacionadas con la edad.

3- Restricción dietética: permite la inhibición de la vía de insulina y mTOR y activación de AMK y sirtuina mediante la restricción calórica. La restricción calórica es la ingesta crónica de alimentos que proporciona un 30-40% menos de las calorías habituales, sin reducción de los nutrientes esenciales, las vitaminas y los minerales.

4- Fármacos antiinflamatorios y factores sanguíneos de rejuvenecimiento.

5- Cambios en la dieta: consumo abundante de frutas y vegetales; en una dieta mixta, alta en carbohidratos, consumo reducido de carnes (particularmente de carnes ricas en grasas), consumo reducido de grasas saturadas y cantidades muy reducidas de azúcares y eliminación de grasas trans.

6- Ejercicio físico regular, ya que el ejercicio físico incrementa el metabolismo mitocondrial con producción limitada de ROS para inducir una respuesta adaptativa que culmina con una resistencia al estrés incrementada y mejora la defensa antioxidante y la expectativa de vida.

7- Administración de melatonina: sus actividades antioxidante y antiinflamatoria se han relacionado con la activación de las sirtuinas.

8- Ingesta de nutracéuticos como resveratrol, quercetina, curcumina, salicilato.

9- Consumo de rapamicina, un inhibidor de mTOR. La rapamicina es un inmunosupresor y además tiene efectos antiinflamatorios en varios procesos. El mayor aspecto positivo de inhibidores mTOR es su potencial para retrasar el deterioro cognitivo durante el envejecimiento, pero son fármacos clínicos que producen inmunosupresión y riesgo de infecciones, de forma que, si se administran para longevidad, debe hacerse con una dosificación extremadamente cuidadosa y razonada, comparando riesgos y beneficios.

10- Las poliaminas espermidina, espermina, putrescina y cadaverina son una clase esencial de metabolitos que se encuentran seres vivos. Su función se ha asociado con el crecimiento celular, el envejecimiento, la memoria, las enfermedades neurodegenerativas, los trastornos metabólicos y el cáncer.