Construir mejores proteínas prolonga la vida útil

Índice

• La pérdida de proteostasis y el envejecimiento
• ¿Cómo ayuda la producción de proteínas a vivir más?
• Las intervenciones farmacológicas antienvejecimiento, rapamicina, Torin1 y trametinib, reducen los errores de traducción

La pérdida de proteostasis y el envejecimiento

A medida que un organismo envejece, la eficiencia y precisión de sus procesos celulares se deterioran. Por ejemplo, la producción, el plegamiento y la degradación de proteínas disminuyen su calidad, de modo que la pérdida de la homeostasis de las proteínas (proteostasis) es una característica importante del envejecimiento y de las enfermedades relacionadas con la edad.

En el caso de la producción de proteínas (la traducción del código de ARN en cadenas peptídicas), la prevalencia de errores se correlaciona positivamente con la esperanza de vida.

En marcado contraste con el efecto bien establecido de las mutaciones del ADN sobre el envejecimiento y las enfermedades de los organismos multicelulares, el papel de los errores de traducción está mucho menos estudiado y comprendido. Esto a pesar de que la mala traducción es el paso más erróneo en la expresión genética. La frecuencia de errores de proteínas se estima en 10-3 a 10-6, dependiendo del organismo y el codón. Esto es mucho mayor que las mutaciones de ADN.

La alteración de la proteostasis es un factor crítico que subyace al envejecimiento y a las enfermedades relacionadas con la edad, siendo la traducción uno de sus determinantes clave.

¿Cómo ayuda la producción de proteínas a vivir más?

Dentro de las fábricas de proteínas de la célula, conocidas como ribosomas, una proteína llamada RPS23 se considera fundamental para la precisión de la traducción. Por tanto, este estudio se basó en analizar si RPS23 puede mejorar la fidelidad. El equipo estudió RPS23 en especies que van desde mamíferos hasta microbios. Dentro de la proteína, encontraron una región tan altamente conservada que, a excepción de algunos microorganismos que viven en ambientes extremadamente cálidos, todas las especies tenían un aminoácido idéntico en la misma posición.

El colapso de la proteostasis suele estar relacionado con el envejecimiento y representa una de sus características. Por lo tanto, se preguntaron si una mayor fidelidad de la traducción podría promover una vida más larga en organismos tanto unicelulares como multicelulares. En particular, observaron una extensión de la vida útil en los mutantes RPS23 K60R en levaduras, gusanos y moscas. La extensión de la vida útil mediada por esta mutación puntual única fue del 9 al 23% en todos los ensayos repetidos.

Se introdujo el cambio en el gen RPS23 de D. melanogaster y descubrió que no sólo mejoró la precisión de la traducción, sino que las moscas también pudieron sobrevivir a temperaturas más altas y vivieron aproximadamente entre un 10 y un 20% más que las moscas de control.

Después se introdujo el mismo cambio de aminoácido RPS23 en C. elegans y se obtuvieron resultados similares. Estudios adicionales demostraron que el cambio de aminoácidos también mejoró la precisión de la traducción y la vida útil de la levadura.

En las moscas y los gusanos, la mutación que prolongó la vida se asoció con un retraso en el desarrollo y la reproducción, aunque en última instancia, el número de descendencia producida fue similar al de los animales de control. De manera similar, en la levadura, la mutación provocó que las colonias crecieran más lentamente. No está claro por qué la mutación provocó este retraso en el desarrollo. Las tasas de traducción entre los animales de prueba y de control parecían ser equivalentes, al igual que otros rasgos fenotípicos. Pero el retraso podría explicar por qué la mutación, que por lo demás parece beneficiosa, no está más extendida en la naturaleza, dicen los investigadores.

Por último, el equipo demostró que, al menos para las moscas, los animales no sólo tenían una vida más larga, sino también una salud más prolongada: todavía se podían ver moscas de prueba geriátricas trepando por los lados de sus viales cuando las moscas de control de edad similar ya no lo hacían. Básicamente, las moscas de prueba permanecieron jóvenes por más tiempo.

Las intervenciones farmacológicas antienvejecimiento, rapamicina, Torin1 y trametinib, reducen los errores de traducción

Las temperaturas elevadas y los errores de traducción son factores de riesgo importantes para el plegamiento incorrecto de las proteínas.

Curiosamente, se sabe que la propensión al plegamiento incorrecto de proteínas erróneas es una presión selectiva importante que impulsa una síntesis de proteínas más precisa. La incorporación de aminoácidos erróneos, particularmente en el sitio catalítico de una proteína, podría tener consecuencias perjudiciales, y los errores en las proteínas pueden imponer requisitos de energía adicionales para el plegamiento o la degradación de las proteínas. Las proteínas erróneas y mal plegadas son más propensas a sufrir daños y agregación, lo que lleva a una disminución de la proteostasis celular y a la sensibilidad a mayores agresiones como el estrés por calor. Esto sugiere que los mutantes de hiperprecisión podrían ser más resistentes al choque térmico. De acuerdo con esta hipótesis, las arqueas que poseen R crecen significativamente mejor a temperaturas más altas que las arqueas con K. Para investigar más a fondo esta hipótesis, midieron la resistencia al estrés por calor en los tres organismos que poseen la mutación RPS23 K60R. De hecho, observaron que la mutación RPS23 K60R resultó en una supervivencia significativamente mejorada bajo estrés por calor en levaduras, gusanos y moscas, lo que refleja su capacidad proteostática mejorada.

De acuerdo con esta interpretación, el tratamiento con paromomicina, que aumenta la tasa de error en la traducción ribosómica, hizo que los gusanos fueran más sensibles al choque térmico. Además, de acuerdo con el papel de la paromomicina en la producción específica de errores de traducción, observaron una activación dependiente de la dosis del indicador de estrés del RE Phsp-4::GFP a niveles mayores que los inducidos por el tratamiento de choque térmico. Es importante destacar que la mutación K60R protegió significativamente contra el estrés del ER inducido tanto por el tratamiento con paromomicina como por el estrés por choque térmico, lo que sugiere que este mutante ribosómico está protegido de las agresiones que inducen altos niveles de estrés proteotóxico.

El gran interés en la biología del envejecimiento surge de la posibilidad de mejorar la salud de las personas mayores imitando el efecto de las mutaciones de la longevidad en la fisiología del organismo mediante enfoques farmacológicos. Curiosamente, se demostró que uno de los fármacos antienvejecimiento mejor estudiados, el inhibidor de mTOR rapamicina reduce los errores de traducción en células de mamíferos in vitro. Exploraron si otros fármacos antienvejecimiento tienen efectos similares para mejorar la fidelidad de la traducción. Además de la paromomicina, comprobaron que la rapamicina mejoró la fidelidad de la traducción en células de Drosophila S2R+ y redujo tanto la lectura del codón de parada como los errores de incorporación errónea. Si bien el efecto de la rapamicina, inhibidor selectivo de mTORC1, sobre el envejecimiento se estudia ampliamente, los efectos de los inhibidores catalíticos duales de mTORC1 y mTORC2 no están bien explorados. Por tanto, probaron el efecto de Torin1 sobre el envejecimiento. Descubrieron que extiende la vida útil en Drosophila y, al igual que la rapamicina, mejora la fidelidad de la traducción para ambos tipos de errores de traducción. Posteriormente, probaron trametinib, un inhibidor de la vía MEK/ERK, que regula la traducción a través de la fosforilación de RPS6 mediada por la quinasa ribosomal S6 (RSK) p90 y extiende la vida útil en moscas. Trametinib también mejoró la fidelidad de la traducción. Estos hallazgos sugieren un nuevo componente unificador en el mecanismo subyacente a las terapias antienvejecimiento basadas en la mejora de la fidelidad de la traducción.

Para explorar esta idea, probaron si la vida útil del mutante RPS23 K60R podría extenderse aún más mediante estas intervenciones farmacológicas antienvejecimiento y trataron la levadura, los gusanos y las moscas mutantes RPS23 K60R con rapamicina. La rapamicina extendió la vida útil de las levaduras y moscas de tipo salvaje y, en menor medida, de los mutantes RPS23 K60R de larga vida, lo que llevó a una longevidad similar en presencia de rapamicina.

En general, el análisis de epistasis obtenido de los tres organismos indica que cuando aumenta la precisión de la traducción, la capacidad de la rapamicina para extender la vida útil probablemente se limita a sus componentes antienvejecimiento específicos del organismo restantes.