Las 5 nuevas causas de envejecimiento

Índice

• Autofagia comprometida
• Desregulación del empalme de ARN
• Alteración del microbioma
• Propiedades mecánicas alteradas
• Inflamación sistémica

En los últimos 10 años, la investigación sobre el envejecimiento ha permitido formular nuevos sellos distintivos del envejecimiento que son la autofagia comprometida, la alteración del microbioma, las propiedades mecánicas alteradas, la desregulación del empalme y la inflamación, entre otras emergentes.

Estos nuevos sellos distintivos del envejecimiento pueden proporcionar una explicación más completa del envejecimiento y los problemas relacionados con la edad, arrojando luz sobre los estudios intervencionistas y terapéuticos para lograr una vida saludable, feliz y productiva. Y más larga.

Autofagia comprometida

La autofagia, el proceso por el cual las células consumen sus propios componentes (orgánulos) como combustible y como proceso de mantenimiento, se deteriora con el envejecimiento.

La autofagia comprometida se observa en numerosas condiciones de envejecimiento, incluyendo la neurodegeneración y la inmunosenescencia. Es importante destacar que la activación de la autofagia puede aumentar la vida útil del ratón e incluso mejorar la respuesta inmune a la vacunación en personas de la tercera edad al superar la inmunosenescencia.

Si bien originalmente se consideró bajo el sello distintivo "proteostasis alterada", la autofagia regula una serie de sellos distintivos del envejecimiento, como la reparación del ADN y detección/metabolismo de nutrientes y, por lo tanto, se propuso clasificarlo como un sello integrador.

Desregulación del empalme de ARN

Esto se refiere al proceso de empalme que construye el ARN a partir del ADN, que se sabe que se ve afectado en las personas mayores. No es lo mismo inestabilidad genómica, que se refiere al propio ADN, ni alteraciones epigenéticas, que se refieren a la metilación de este ADN.

La desregulación del procesamiento del ARN se ha observado en estudios de población humana que envejecen, mientras que las intervenciones que parecen revertir los fenotipos senescentes actúan al menos en parte restaurando los patrones juveniles de expresión del factor de empalme.

De manera similar, la poliadenilación alternativa de ARNm, que ya se sabe que contribuye al cáncer, se altera con el envejecimiento y puede contribuir a la senescencia. Dichos cambios en el procesamiento del ARN agregan una capa adicional de control de la expresión génica sobre los de la integridad del genoma, la eficacia transcripcional y la regulación epigenética que ya se sabe que cambian durante el envejecimiento biológico.

Alteración del microbioma

El microbioma intestinal se estudia con frecuencia como causa y consecuencia del avance de la edad, ya que se sabe que cambia con el envejecimiento.

Los avances recientes en las tecnologías de secuenciación de próxima generación han permitido la identificación de cambios notables en el microbioma intestinal con la edad, lo que apunta en particular a los cambios en las poblaciones microbianas y la pérdida de la diversidad de especies. Junto con la pérdida de la integridad estructural del intestino y otras barreras asociadas con la edad, este cambio en las poblaciones microbianas puede provocar inflamación.

Propiedades mecánicas alteradas

Las propiedades mecánicas alteradas se aplican tanto a las células como al medio extracelular. Por ejemplo, la senescencia de los fibroblastos es acompañada por un cambio importante de un grupo movilizable de actina que puede polimerizarse y despolimerizarse fácilmente durante la motilidad celular, a fibras de estrés estables de factina ancladas a través de adherencias focales al sustrato, que es particularmente marcado en células de pacientes con síndromes de envejecimiento prematuro y que es probable que tenga un impacto en la motilidad de la célula y en la comunicación célula-célula.

Los cambios en la motilidad son de gran relevancia en el envejecimiento del sistema inmune innato, donde los neutrófilos de donantes viejos causan un daño tisular significativo al migrar a sitios de señalización inflamatoria; la modificación de las vías de señalización de la proteína G pequeña que regulan dicha motilidad del citoesqueleto a través del tratamiento con las estatinas mejoran en gran medida la acción de los neutrófilos más antiguos in vitro y dan como resultado aumentos muy significativos en la mortalidad a los 6 meses de seguimiento de adultos mayores ingresados en la UCI con neumonía.

El nucleoesqueleto también se altera durante el envejecimiento, con la lámina nuclear desestabilizada, con extrusión concomitante de cromatina hacia el citoplasma como CCF (cromatografía de capa fina) que desencadenan la SASP (fenotipo secretor asociado a la senescencia) en la senescencia. Es importante destacar que la lámina nuclear es muy defectuosa en la progeria y los ensayos clínicos de inhibidores de la farnesil transferasa que restauran la integridad de la lámina aumentan la esperanza de vida del paciente.

Finalmente, la matriz extracelular también cambia con el envejecimiento, lo que altera en gran medida el comportamiento celular. El aumento de la rigidez y la pérdida de elasticidad, por ejemplo, que surge a través de enlaces cruzados de glicación entre moléculas de colágeno, puede conducir a múltiples estados de enfermedad relacionados con la edad, como hipertensión con defectos renales y neurológicos concomitantes; tal enlace cruzado puede contribuir al envejecimiento acelerado observado en pacientes con diabetes. El campo de la mecanobiología y su intersección con el envejecimiento es muy prometedor en términos de "rejuvenecimiento".

Inflamación sistémica

La inflamación crónica dependiente de la edad está implicada en una amplia gama de problemas y enfermedades relacionados con la edad. El envejecimiento se correlaciona con niveles altos de mediadores inflamatorios en la sangre, como IL-1, IL-6, proteína C-reactiva, IFNα, y varios otros. Originalmente, la inflamación se consideraba parte del sello distintivo "comunicación intercelular alterada", sin embargo podría considerarse por sus propios méritos, debido a su gran contribución al proceso de envejecimiento y su juego cruzado con otras características como la senescencia celular y la microbiota intestinal recientemente propuesta.

Estos son los 5 nuevos “hallmarks” que se proponen para explicar el envejecimiento. Todavía no existe una teoría unificada del envejecimiento que pueda explicar completamente este proceso y quedan muchas preguntas abiertas, tanto a nivel celular como a nivel de organismo.

Si es posible enfocar el proceso de envejecimiento en su totalidad o si se necesita una combinación de enfoques centrada en los aspectos que engloban el envejecimiento deberá ser resuelto en el futuro. Aunque todas estas categorías pueden tener un peso diferente según la genética y epigenética de cada persona y su interacción con el entorno, es probable que todas contribuyan de forma simultánea y sinérgica al proceso del envejecimiento en sí.