¿Cómo la inflamación favorece el envejecimiento?

Índice

• ¿Qué es la inflamación en el organismo?
• ¿Cómo afecta la inflamación al envejecimiento?
• ¿Qué factores influyen en la inflamación?
• ¿Cómo podemos evitar la inflamación?

¿Qué es la inflamación en el organismo?

El envejecimiento es un proceso complejo y existe evidencia sólida de que la inflamación contribuye significativamente a la progresión de muchas enfermedades crónicas relacionadas con la edad. El aumento gradual de la edad va acompañado de una inflamación sutil pero crónica de bajo grado que los científicos llaman apropiadamente "inflamatoria". Esta palabra de moda, una combinación de inflamación y envejecimiento, inicialmente se refería al efecto general de la inflamación sobre la salud.

La inflamación aguda es una respuesta fisiológica a una lesión o infección, con una cascada de pasos que en última instancia conducen al reclutamiento de células inmunes para eliminar patógenos invasores y curar heridas. Sin embargo, la inflamación crónica que surge de la presencia continuada del desencadenante inicial, o de la disfunción de las vías de señalización y/o efectoras, es perjudicial para la salud. Si bien el envejecimiento exitoso en los adultos mayores, incluidos los centenarios, se asocia con niveles bajos de inflamación, la inflamación elevada aumenta el riesgo de mala salud y muerte. De ahí que la inflamación haya sido descrita como uno de los siete pilares del envejecimiento.

La inflamación es una afección en la que el sistema inmunitario produce un exceso de citocinas inflamatorias, lo que provoca una inflamación crónica. Esta condición está influenciada por varios factores, como la genética, los factores ambientales y el envejecimiento. Si no se aborda, puede provocar una mayor producción de citocinas e inflamación, una capacidad reducida del cuerpo para eliminar las células dañadas y un mayor riesgo de obesidad. Además, la inflamación puede contribuir a diversos problemas de salud relacionados con la edad, lo que lleva a un deterioro funcional e incluso a la mortalidad.

¿Cómo afecta la inflamación al envejecimiento?

Si bien es un aspecto típico del envejecimiento, es crucial reconocer que la inflamación puede dañar gravemente el sistema inmunológico y, en última instancia, conducir a la inmunosenescencia durante el proceso de envejecimiento. Es interesante observar que los estudios han demostrado que las mujeres tienden a vivir más que los hombres. Las investigaciones también han demostrado que los módulos relacionados con la inflamación son más activos en los hombres mayores y sus células T y B vírgenes disminuyen más dramáticamente que en las mujeres mayores. Esto indica que la inflamación y la inmunidad desempeñan un papel importante en el envejecimiento.

Además, se ha descubierto que las personas centenarias poseen capacidades antiinflamatorias más fuertes, lo que sugiere que la inflamación y la inmunidad pueden tener un impacto significativo en el proceso de envejecimiento.

La inmunosenescencia es un proceso inevitable asociado con el envejecimiento que perjudica gravemente la función inmune, lo que la hace altamente responsable de la inflamación. Múltiples eventos asociados con la edad causan inmunosenescencia, incluida la involución tímica, que reduce el conjunto de células T vírgenes y amplifica la expansión oligoclonal de las células T de memoria. Esto conduce a una reducción de la diversidad del repertorio inmunológico, lo que debilita gravemente la capacidad de combatir infecciones y aumenta la incidencia del cáncer.

La involución tímica también da como resultado una liberación amplificada de células T autorreactivas. Reduce la capacidad de las células T reguladoras (reg) para suprimir estas células T autorreactivas y preservar la homeostasis inmune. En consecuencia, estos eventos aumentan el daño tisular a través de la autoinmunidad y la inflamación crónica, contribuyentes esenciales a la inflamación.

La inmunosenescencia también afecta la médula ósea, el sitio principal de producción de células sanguíneas. La médula ósea reemplaza gradualmente las células normales con células grasas y produce más células mieloides, lo que afecta negativamente la actividad de los linfocitos T y B, células inmunes críticas. Además, la degeneración de la médula ósea aumenta la producción de citocinas proinflamatorias, lo que afecta aún más la actividad de las células inmunitarias.

A medida que envejecemos, el sistema inmunológico sufre cambios que afectan significativamente su capacidad para funcionar eficazmente. Los neutrófilos y macrófagos pierden su capacidad de fagocitosis y las células asesinas naturales se vuelven menos eficaces para secretar moléculas citotóxicas. Además, los macrófagos se polarizan cada vez más hacia las células M2. Estos cambios conducen a la acumulación de células somáticas senescentes que, junto con las moléculas proinflamatorias producidas por las células senescentes, se conocen como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) y contribuyen a la inflamación. El SASP promueve aún más la inflamación, acelera el proceso de envejecimiento y conduce al desarrollo de cáncer.

La acumulación de células senescentes y el SASP también mejoran la senescencia celular y la inflamación en las células vecinas no senescentes. La interacción entre la inmunosenescencia y la inflamación crea un circuito de retroalimentación que solidifica sus funciones en el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad. En particular, este dúo dinámico contribuye a una variedad de afecciones, incluido el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas, los trastornos metabólicos y las enfermedades cardiovasculares.

¿Qué factores influyen en la inflamación?

Varios factores pueden contribuir y mantener la inflamación a medida que envejecemos. Estos factores incluyen patógenos, células endógenas, moléculas fuera de lugar, la microbiota intestinal y nutrientes. Si los receptores de nuestro cuerpo detectan estos factores, pueden desencadenar la respuesta inmune natural del cuerpo, lo que lleva a la metainflamación.

Si bien inicialmente se pensó que la inflamación era causada por "una carga antigénica continua y estrés", los informes de las últimas dos décadas describen un fenómeno mucho más complejo que también involucra la senescencia celular y el envejecimiento del sistema inmunológico.

La inflamación se desarrolla a partir de la inflamación por frío con un aumento de menos del doble de mediadores proinflamatorios en plasma, en comparación con los adultos sanos. Este nivel ligeramente alterado es una respuesta positiva para mantener la estabilidad homeostática. Sin embargo, durante el envejecimiento, el desequilibrio de la homeostasis surge y progresa, lo que lleva a una mayor respuesta de citocinas (aumento de 2 a 4 veces) mediada por el sistema inmunológico innato activado de forma crónica. La transición está muy influenciada por varios desencadenantes vitales, incluida la senescencia celular con la secreción de SASP, que ya se mencionó anteriormente, la disbiosis causada por el microbioma y sus metabolitos, y la basura molecular endógena causada por la muerte celular anormal.

El estrés oxidativo provoca daño oxidativo a las biomoléculas (especialmente al ADN), provocando la producción de patrones moleculares asociados al daño endógeno (DAMP) y la liberación de citocinas en el organismo. Las citocinas activan vías de señalización posteriores de los receptores de reconocimiento de patrones, provocando respuestas inflamatorias crónicas sistémicas en el cuerpo. En consecuencia, el estrés oxidativo se reconoce como una ocurrencia concurrente dentro del proceso inflamatorio, amplificando la respuesta inflamatoria a través de la oxidación.

Al mismo tiempo, la inflamación promueve la oxidación a través de mediadores inflamatorios. Basándose en la estrecha relación entre el estrés oxidativo, la inflamación y el envejecimiento, se propuso la teoría del envejecimiento por oxidación-inflamación (oxi-inflamm-aging) que afirma que el estrés oxidativo conduce al envejecimiento inflamatorio. Se ha asegurado que el estrés oxidativo es un factor crucial para la senescencia celular al acortar los telómeros y causar roturas de la doble cadena del ADN. Además, las infecciones, la contaminación ambiental y los hábitos de vida adversos pueden aumentar el estrés oxidativo.

Recientemente, se ha prestado cada vez más atención al estudio de los cambios específicos de la edad en el microbioma intestinal y su papel en la regulación de la inflamación. Un microbioma intestinal sano es esencial para el metabolismo corporal, la resistencia a las infecciones, la regulación de la inflamación, la prevención de la autoinmunidad y el cáncer, y la regulación del eje cerebro-intestino.

Sin embargo, con la edad, hay una disminución de los microorganismos beneficiosos y una acumulación de microorganismos potencialmente inflamatorios en el intestino que conducen a un cambio en la composición microbiana y una disminución de la diversidad microbiana.

Estudios recientes han revelado que el trasplante de materia fecal de donantes jóvenes al tracto gastrointestinal de peces de mediana edad puede prolongar eficazmente la vida útil y retrasar la aparición del deterioro del comportamiento y que el trasplante fecal de ratones jóvenes ralentiza la senescencia de las celúlas hepáticas en la médula ósea.

¿Cómo podemos evitar la inflamación?

Desde hace tiempo se sabe que un estilo de vida saludable es la forma más eficaz de mantener la salud y combatir el envejecimiento. Cada vez más investigaciones han demostrado que mantener un estilo de vida saludable, como una nutrición adecuada, ejercicio moderado y un buen estado mental, puede retrasar eficazmente el envejecimiento.

1- Ejercicio físico

Los avances recientes en la investigación sobre el envejecimiento han demostrado que el ejercicio regular puede disminuir significativamente el riesgo de enfermedades crónicas relacionadas con la edad.

En un estudio reciente, los investigadores se propusieron investigar la eficacia del ejercicio para retrasar o reducir la aparición de la inflamación crónica asociada a la edad, comúnmente conocida como inflamación. El estudio incluyó a adultos mayores que habían mantenido un régimen de ejercicio regular. Los resultados mostraron que estos individuos tenían más probabilidades de prevenir o retrasar la inflamación. Los investigadores descubrieron que el ejercicio puede ser un antiinflamatorio natural, lo que puede ayudar a proteger contra la inflamación asociada a la edad.

El ejercicio puede reducir efectivamente la aparición de marcadores relacionados con la edad, como p16, por lo que para lograr el efecto de retrasar el envejecimiento.

Por lo tanto, incorporar ejercicio regular a nuestras rutinas diarias puede ayudarnos a mantenernos saludables, activos e independientes a medida que envejecemos.

2- Dieta sana

Una ingesta nutricional equilibrada y adecuada tiene un efecto positivo sobre el envejecimiento. Muchos de los nutrientes que ingiere la gente, como minerales, probióticos, etc., desempeñan un papel importante a la hora de aliviar la inflamación y regular la inmunidad.

Se ha demostrado que un patrón dietético rico en polifenilos a largo plazo mejora la permeabilidad intestinal y el nivel de marcadores inflamatorios.

Estudios anteriores también han demostrado que la ingesta de probióticos, como Lactobacillus pentosus var. plantarum C29 reduce significativamente el nivel de factores inflamatorios sistémicos y la expresión de los marcadores de envejecimiento p16 y p53.

De manera similar, se ha demostrado que el consumo de ácidos grasos poliinsaturados reduce significativamente los niveles de citocinas inflamatorias en todo el cuerpo.

La ingesta continua de vitaminas, como la vitamina C y la vitamina E, pueden mejorar eficazmente la función de las células inmunitarias en los ancianos, como la quimiotaxis y la fagocitosis de los neutrófilos.

La suplementación de minerales, como el zinc, puede aumentar el subgrupo de células T vírgenes y mejorar la homeostasis de las células Th1 y Th2.

3- Salud mental

Mantener un buen estado mental también puede retrasar el envejecimiento. El estrés psicológico afecta la función neuroendocrina a través del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal. La activación continua de este circuito conduce al aumento continuo del nivel de glucocorticoides, lo que conducirá a la atrofia del hipocampo, fenómeno muy relacionado con el envejecimiento.

Además, un estudio longitudinal encontró que la elevación de los marcadores inflamatorios aumentó en personas mayores con altos niveles de estrés autoinformados durante el seguimiento. Esto puede reflejar la relación interna entre el estrés psicológico y la inflamación.

Estos hallazgos sugieren que mejorar la salud mental y aliviar el estrés psicológico tienen un efecto positivo sobre el envejecimiento.

4- Fármacos antiinflamatorios

Estudios recientes han demostrado que la red de citocinas proinflamatorias es un posible objetivo antienvejecimiento, utilizando fármacos antiinflamatorios como metformina, aspirina, rapamicina e ibuprofeno. Por ejemplo, la metformina puede reducir la inflamación crónica y mejorar el envejecimiento saludable en la mediana edad al actuar sobre posibles objetivos como IKK/NF-κB en pacientes con diabetes tipo 2. La aspirina puede posponer la aparición de la senescencia replicativa al disminuir el estrés oxidativo.

5- Fármacos senolíticos

También existen fármacos senolíticos para eliminar las células senescentes. De todas las terapias celulares antienvejecimiento, los senolíticos (eliminación de células senescentes) son los más desarrollados y específicos, pero también los más controvertidos. Desde 2015, varios Senolytics han pasado de la identificación a los ensayos clínicos. La primera combinación de fármacos similar a los senolíticos fue dasatinib y quercetina. Dasatinib elimina las células progenitoras de adipocitos humanos senescentes, mientras que la quercetina es más potente para matar células endoteliales humanas senescentes y células madre de la médula ósea en ratones. La eliminación más potente de células senescentes se logró cuando se combinaron estos dos compuestos. En varios experimentos con ratones, el tratamiento alivió la inflamación y las enfermedades de los intestinos y los huesos relacionadas con la edad.

En el primer ensayo en humanos, el tratamiento con “dasatinib + quercetina” aumentó la distancia de caminata de 6 minutos de los pacientes en un promedio de 21,5 metros. Sin embargo, otros indicadores, como la función pulmonar, la química clínica, el índice de fragilidad (FI-LAB) y la salud informada, no cambiaron significativamente. Se necesita más investigación sobre los indicadores centrales, como los niveles de SASP, que también predecirán la eficacia y los efectos secundarios con el tiempo.

Por otro lado, la eliminación de células senescentes mediada por células inmunes está emergiendo como una estrategia prometedora para combatir múltiples enfermedades crónicas y el envejecimiento. Se encontró que las células anti-uPAR-CAR-T fueron efectivas para eliminar células senescentes in vitro y pre -células cancerosas y malignas en modelos murinos de hígado y pulmón en presencia de células potencialmente tóxicas. Anteriormente, se descubrió que la terapia CAR-T dirigida a la FAP reducía significativamente la fibrosis cardíaca y mejoraba la función cardíaca. Sorprendentemente, las células FAP-CAR-T no se dirigieron a otras células normales del cuerpo y no provocaron reclutamiento ni infiltración de células inmunitarias ni aumento de los niveles de factores inflamatorios, como IL-1 e IL-6.

Además, la eliminación de células senescentes por células inmunitarias basadas en células NK prolonga la vida útil de los ratones y parecía ser más seguro. En los ratones de edad avanzada y en los voluntarios sanos/obesos, la infusión adoptiva de células NK redujo significativamente los marcadores de senescencia y los niveles de SASP sin efectos secundarios tóxicos significativos.

6- Terapia con células madre

La terapia con células madre se ha convertido en una estrategia eficaz para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Muchos estudios han demostrado que el número y función de diferentes poblaciones de células somáticas disminuye con la edad, lo que disminuye el potencial regenerativo de tejidos y órganos. Sin embargo, existe evidencia limitada de que la pérdida de la función de las células madre es un factor importante de la patología relacionada con la edad y la reducción de la esperanza de vida.

Los ensayos han encontrado que después de las inyecciones de células madre en pacientes debilitados que envejecen, muchos síntomas mejoran y los niveles de marcadores inflamatorios disminuyen.

El trasplante de células madre mesenquimales para el accidente cerebrovascular agudo mejora los síntomas del paciente y promueve la recuperación neurológica en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico sin efectos adversos. Mientras tanto, el trasplante de células madre mesenquimales para la enfermedad de Parkinson puede mejorar significativamente las actividades diarias y las funciones motoras de los pacientes con enfermedad de Parkinson sin efectos secundarios.

7- Regeneración y trasplante de órganos

Al igual que el trasplante de células madre, el trasplante de órganos es una modalidad antienvejecimiento muy eficaz porque puede "reparar" el daño causado por el envejecimiento de la manera más simple y brutal. Por ejemplo, muchos índices de riesgo de enfermedades relacionadas con la edad mejoraron después de la regeneración del timo en humanos (tomando tres medicamentos de uso común: hormona del crecimiento, dehidroepiandrosterona y metformina) y se revirtió la edad biológica.

Sin embargo, para poder utilizar esta tecnología en el ámbito del antienvejecimiento hay que resolver primero dos problemas: la escasez de reservas de órganos y el rechazo tras el trasplante. Actualmente, la mayoría de órganos donados provienen de familiares, donantes con muerte cerebral o incluso animales.