¿Podemos rejuvenecer nuestras células para vivir para siempre?

Índice

• ¿Se pueden reprogramar parcialmente las células?
• ¿La reprogramación epigenética es un factor de envejecimiento o una respuesta al daño celular?
• ¿Aumenta el rejuvenecimiento celular el riesgo de cáncer?
• El envejecimiento programado
• Rejuvenecimiento celular: todo un camino por delante

¿Se pueden reprogramar parcialmente las células?

Los avances en tecnología y medicina ya han permitido convertir una célula vieja en una célula joven en una placa de Petri y cada día se hacen investigaciones nuevas para rejuvenecer las células de dentro de un cuerpo vivo.

En la naturaleza, el envejecimiento es parte de una calle de un solo sentido. Una célula germinal se convierte en una célula madre, después en una célula diferenciada y luego la célula diferenciada envejece.

En el curso de la naturaleza, las células cambian su estado epigenético de izquierda a derecha. La naturaleza debe tener un mecanismo para reiniciar el reloj de envejecimiento celular, yendo hacia la izquierda. Si esto no existiera, entonces todas las células estarían en un camino de un solo sentido hacia la extinción. En algún momento del ciclo de vida, la naturaleza necesita tomar una célula madura y convertirla en una célula germinal (esperma u óvulo). Pero, en el proceso, la programación epigenética se borra. Dos cosas suceden simultáneamente: se pierde la memoria de la diferenciación funcional de la célula, por lo que vuelve a ser una célula madre pluripotencial; y la edad de la célula se restablece a cero.

Nunca sucede en la naturaleza que la edad epigenética de la célula se restablezca a cero sin borrar también la identidad funcional de la célula. La naturaleza no necesita este proceso. Pero para el rejuvenecimiento celular, esto es lo que es necesario hacer. Si todas las células de los huesos se vuelven jóvenes nuevamente, es posible que desaparezca la calcificación y la fragilidad de los huesos viejos y se recupere la elasticidad de un niño de 10 años. Pero si todas las células de los huesos se convirtieran en células madre (es decir, perdieran su identidad), los huesos perderían su integridad estructural y el cuerpo colapsaría como una masa de gelatina.

En teoría, podríamos aprender lo suficiente sobre cientos de cambios epigenéticos que tienen lugar con la edad y usar CRISPR (una herramienta para editar genes) o un proceso análogo para restablecer cada uno de ellos individualmente. Este sería el rejuvenecimiento celular "a mano".

Si tenemos mucha, mucha suerte, entonces esta hercúlea tarea bioquímica podría evitarse mediante alguna vía accidental por la cual la célula restablece estos cientos de marcadores epigenéticos cuando se le ordena. Pero no tenemos ninguna razón para esperar que exista un mecanismo para hacer esto, porque en el curso normal de un ciclo de vida, la naturaleza no lo necesita.

Hace trece años, Yamanaka (estudio) descubrió que se podía inducir a las células diferenciadas (específicamente las células de la piel) a convertirse en células madre exponiéndolas a solo 4 proteínas, que se conocen por sus iniciales como OSKM, los factores de Yamanaka. Esto era similar a lo que hace la naturaleza: restablecer la edad celular y borrar la función de la célula. Luego, hace tres años, un estudio de Juan Carlos Belmonte en el Instituto Salk nos dio la esperanza de que el envejecimiento de una célula podría ser posible sin perder su identidad. Utilizaron el mismo OSKM, pero expusieron las células durante unos pocos días y luego apagaron la exposición. Informaron que las células se rejuvenecieron sin borrar su función. Los ratones con células rejuvenecidas vivieron más tiempo. Esta fue una prueba de principio, pero hubo grandes salvedades. Primero, trabajaron con ratones progeria, genéticamente programados para envejecer de manera anormalmente rápida. En segundo lugar, los ratones se prepararon genéticamente con OSKM injertado en su ADN y se codificaron previamente con un interruptor químico para que OSKM pudiera encenderse y apagarse a voluntad inyectando a los ratones con doxiciclina. Para los ratones que no están modificados genéticamente antes del nacimiento (o para las personas normales), la entrega de OSKM a células individuales y el momento de la entrega representa un desafío sustancial.

Luego, en una preimpresión publicada en la base de datos BioRxiv (estudio), Vittorio Sebastiano y su grupo de Stanford dieron otro paso adelante. Agregaron dos ingredientes más a la receta de Yamanaka (OSKMLN) y lograron rejuvenecer los fibroblastos humanos en cultivos celulares, según lo informado por la edad de metilación de las células. Este experimento no tenía ninguna de las dos limitaciones del grupo de Belmonte, y eran células humanas en lugar de ratones: tres pasos adelante. Pero se hizo solo in vitro, un gran paso hacia atrás.

¿La reprogramación epigenética es un factor de envejecimiento o una respuesta al daño celular?

La verdad fundamental aquí es que la alteración de la expresión genética es la forma en que funciona el cuerpo. La expresión genética es diferente de una célula a otra, de un tejido a otro. La forma en que el cuerpo cambia sus estrategias de un minuto a otro y también de una década a otra, también es la expresión genética. La epigenética es el núcleo del programa de desarrollo mediante el cual crecen brazos, piernas, huesos y músculos. También es el núcleo del programa de envejecimiento.

Sabemos que las células de casi todos los tejidos se reprograman epigenéticamente a medida que envejecemos. ¿El propósito de esta reprogramación es resistir el daño, que es la causa principal del envejecimiento? (teoría estándar) ¿O los cambios epigenéticos se implementan como un programa autodestructivo con el propósito expreso de debilitar y luego matar el cuerpo? (teoría del envejecimiento programado).

Esta pregunta tiene implicaciones fundamentales para la investigación práctica contra el envejecimiento. Si los cambios epigenéticos están ahí para resistir el envejecimiento lo mejor que el cuerpo sabe, entonces no deberíamos manipularlos. Pero si los cambios epigenéticos existen solo para crear daño y obstaculizar los mecanismos de reparación de la célula, entonces restaurar el programa epigenético de la célula a un estado más joven sería una estrategia antienvejecimiento prometedora.

¿Aumenta el rejuvenecimiento celular el riesgo de cáncer?

Otro problema que se plantea es la presunción de algunos investigadores de que este tipo de intervención puede aumentar el riesgo de cáncer. Su pensamiento se basa en principios generales de la teoría evolutiva. La teoría dice que el cuerpo está tratando de vivir el mayor tiempo posible, y si el cuerpo ha tomado la decisión de permitir que las células envejezcan, es mejor permitir una muerte segura, pero lenta, que arriesgarse a la posibilidad de muerte a corto plazo por cáncer.

Sin embargo, muchos expertos en envejecimiento creen que la teoría evolutiva está equivocada con respecto a la dualidad quiescencia/proliferación, por lo que no habría que pensar que el rejuvenecimiento celular aumentará el riesgo de cáncer. De hecho, es posible incluso que el riesgo de cáncer disminuya, ya que el sistema inmunológico del cuerpo se restablece a un estado más joven y se calma la inflamación sistémica.

El envejecimiento programado

El envejecimiento es un programa epigenético perfeccionado por selección natural por el bien de la comunidad sobre el individuo. La prueba es que los genes que regulan el envejecimiento se han conservado en el genoma desde que descendimos de antepasados unicelulares hace mil millones de años.

Una vez que aceptamos que el envejecimiento está programado, se deduce que el envejecimiento debe coordinarse en todo el sistema. Podemos buscar uno o varios mecanismos de reloj y señales que transmitan el estado de edad del cuerpo a través del plasma sanguíneo. El camino más rápido hacia la tecnología de rejuvenecimiento no es la "reparación del daño", un desafío abrumador de la bioingeniería, sino solo una modificación del entorno de señalización o, quizás, la manipulación directa de los relojes de envejecimiento del cuerpo.

Rejuvenecimiento celular: todo un camino por delante

Si el rejuvenecimiento celular tiene éxito, ¿cuál será nuestra estrategia para el cuerpo en su conjunto? ¿Existe un reloj central (tal vez en el hipotálamo, una región neuroendocrina del cerebro) donde debe dirigirse el tratamiento, después del cual la señal de rejuvenecimiento se transmitirá al cuerpo sin más intervención? ¿O tendríamos que reprogramar todas las células del cuerpo?

¿Qué pasa con la inflamación? Presumiblemente, la inflamación sistémica está controlada por moléculas de señal que volverán a niveles juveniles después de la reprogramación.

¿Qué pasa con las placas arteriales? ¿Desaparecerán solas por un metabolismo rejuvenecido? La misma pregunta se aplica al beta amiloide en el cerebro.

¿Y qué pasa con el daño oxidativo? ¿Sabría el cuerpo cómo recoger la pelota que dejó caer cuando éramos mucho más jóvenes? ¿Qué pasa con la reticulación? ¿Y con la acumulación de lipfuscina?

Muchas dudas que ponen en riesgo el posible éxito de este rejuvenecimiento celular como forma de evitar el envejecimiento y alargar nuestra vida años y años.

Por eso, lo primero es aclarar todas las dudas que tenemos sobre cómo se produce el envejecimiento. Un marco teórico claro será de gran ayuda para guiar los experimentos de laboratorio hacia las preguntas más importantes.

La teoría evolutiva ofrece un mensaje claro: el cuerpo no puede tener programas organizados de autodestrucción. Esto implica que el envejecimiento es un proceso desorganizado. Debe ser un daño. Debe ser aleatorio y local. El envejecimiento se remediará de abajo hacia arriba. Pero esta teoría podría estar equivocada. De hecho, algunos investigadores sugieren que el envejecimiento se coordina sistémicamente. Es un proceso de arriba hacia abajo, dirigido por una molécula de señal en la sangre. Por lo tanto, la forma más eficaz de remediar el envejecimiento es estudiar el mecanismo de señalización, comprenderlo lo suficientemente bien como para poder alterar el entorno de señalización, diciéndole al cuerpo que es joven. No tenemos que reparar el daño en cada célula del cuerpo. Todo lo que tenemos que hacer es reajustar los niveles de hormonas y factores de transcripción que circulan en la sangre a niveles juveniles.

Hay que entender cómo se coordina el sistema. Aún no se sabe si el reloj que controla el envejecimiento está en una ubicación específica, probablemente en el hipotálamo, o si el reloj funciona como un consenso entre muchos sitios distribuidos.

Aún más importante, necesitamos catalogar las miles de moléculas de señal en la sangre, cuyas proporciones cambian con la edad. Es probable que algunos de estos sean más importantes que otros, y si estos pocos se restablecen a proporciones juveniles, el resto los seguirá. Pero, ¿cuántos? ¿Existe una lista manejable de moléculas de señal que se puedan reequilibrar en el torrente sanguíneo que reprogramará al resto? ¿O debemos manipular cientos de niveles hormonales separados para hacer retroceder el reloj del envejecimiento? La respuesta aún se desconoce.

Tampoco se sabe cuánto tiempo deben mantenerse artificialmente los niveles sanguíneos de estos compuestos antes de que el cuerpo se reprograme a un estado juvenil y la intervención ya no sea necesaria. Podría ser necesario hacerlo cada poco tiempo, convirtiendo el proceso en caro, incómodo y perturbador.

El rejuvenecimiento celular puede convertirse en una tecnología crucial que debemos dominar, o puede ser algo que no tenemos que entender en detalle, porque el cuerpo lo hace por sí mismo una vez que reequilibramos las moléculas de señal en la sangre. O, una tercera posibilidad, puede ser que el rejuvenecimiento celular en el hipotálamo sea suficiente para restablecer el reloj de envejecimiento global del cuerpo. Habrá que seguir investigando.