Antifragilidad y antiinflamatorios: ¿pueden desempeñar un papel para una longevidad saludable?

Índice

• La inflamación y la longevidad
• ¿Qué es la antifragilidad?
• ¿Cómo afectan los factores ambientales a la longevidad?

La inflamación y la longevidad

Las poblaciones de todo el mundo están envejeciendo más rápidamente, lo que determina una transición demográfica con un impacto en casi todos los aspectos de la sociedad.

Sorprendentemente, incluso si el envejecimiento de la población es un tema de vanguardia en casi todos los países, existe una falta de consenso sobre el paradigma de la biología del envejecimiento, excepto por la naturaleza heterogénea de los procesos de envejecimiento. Cuándo comienza el envejecimiento, si el envejecimiento está programado o no, si el envejecimiento es o será cuantificable o tendrá abordaje farmacológico son las áreas de mayor desacuerdo. Sin embargo, mantener una buena salud durante el mayor tiempo posible puede considerarse el objetivo más ambicioso en el marco de la investigación traslacional sobre el envejecimiento.

Uno de los desafíos más apasionantes de la investigación sobre el envejecimiento es explicar cómo los factores ambientales interactúan con el fondo genético para modular las posibilidades de alcanzar el límite extremo de la vida humana en condiciones saludables. Los complejos mecanismos epigenéticos pueden explicar tanto la interacción entre el ADN y los factores ambientales como la persistencia a larga distancia de los efectos del estilo de vida, debido a la llamada “memoria epigenética”.

Una de las teorías sobre el envejecimiento más ampliamente investigadas se centra en las respuestas inflamatorias, lo que sugiere que la progresión relacionada con la edad de un proceso inflamatorio sistémico, crónico, subclínico y de bajo grado, denominado "inflamatorio", podría ser el factor más relevante de riesgo para el desarrollo y progresión de las enfermedades más comunes relacionadas con la edad y, en última instancia, de la muerte.

Los resultados de muchos estudios en personas longevas, especialmente en centenarios, sugirieron que las personas mayores sanas pueden hacer frente a la inflamación regulando positivamente las respuestas antiinflamatorias. En general, una composición genética que codifica una fuerte respuesta antiinflamatoria y una capacidad relacionada con la edad para remodelar vías metabólicas clave para hacer frente a una gran cantidad de antígenos y factores estresantes parecen ser las mejores formas de alcanzar el límite extremo de la esperanza de vida humana en estado de salud.

¿Qué es la antifragilidad?

El concepto de antifragilidad fue desarrollado en el marco de los negocios y del análisis de riesgos hace algunos años, y luego esta conceptualización se tradujo a otros contextos, incluidos los procesos biológicos. La antifragilidad se definió como una propiedad de los sistemas complejos para aumentar su rendimiento debido a un alto estrés. Los sistemas vivos pueden definirse como antifrágiles si pueden hacer mucho más que simplemente responder a la “presión” del medio ambiente mediante mutaciones aleatorias seguidas de selección.

Así como un ecosistema es antifrágil si se beneficia de la variabilidad ambiental, los organismos vivos, incluidos los humanos, podrían ser antifrágiles si se benefician de la variabilidad ambiental que selecciona a los sujetos en función de su variabilidad genética. 

En este escenario, los expertos se preguntan si el concepto de antifragilidad podría agregar alguna información para desentrañar la naturaleza heterogénea del proceso de envejecimiento en el ser humano. La antifragilidad es la propiedad de los sistemas complejos de aumentar su rendimiento debido a un alto estrés.

Basándose en esta teoría, se preguntaron si algunos sujetos podrían modular más rápido que otros su epigenoma para hacer frente a una gran cantidad de factores estresantes durante la vida, probablemente modulando las respuestas inflamatorias y antiinflamatorias. En este marco, la antifragilidad podría compartir algunos mecanismos comunes con los antiinflamatorios, modulando la capacidad de restringir las respuestas inflamatorias, de modo que la antifragilidad y los antiinflamatorios podrían verse como piezas diferentes del mismo rompecabezas, y ambas afectan las posibilidades de viajar por el camino saludable del envejecimiento.

¿Cómo afectan los factores ambientales a la longevidad?

En cuanto a los determinantes de la longevidad humana, aproximadamente una cuarta parte de las variaciones en la longevidad humana se atribuye a factores genéticos, y la proporción restante de variación a la interacción entre la estructura genética y los factores ambientales que producen fenotipos adaptables a lo largo de la vida. Así, uno de los desafíos más apasionantes de las recientes investigaciones sobre el envejecimiento es explicar cómo los factores ambientales interactúan con el fondo genético para modular las posibilidades de alcanzar el límite extremo de la vida humana en condiciones saludables.

Dado que los estilos de vida saludables mostraron una clara relación dosis-respuesta persistente incluso a la edad de 80 años o más, esta persistencia a larga distancia de los efectos debido a factores ambientales respalda firmemente la existencia de algún tipo de “memoria”. Mecanismos epigenéticos complejos pueden explicar tanto la interacción entre el ADN y los factores ambientales, como la persistencia a larga distancia de los efectos de los factores ambientales debido, casi en parte, a la llamada “memoria epigenética”.

En cuanto a las principales vías que pueden modularse epigenéticamente durante el envejecimiento, la respuesta inflamatoria fue la más estudiada y caracterizada en diferentes especies, tanto en modelos animales como celulares. Los humanos pueden hacer frente a todo tipo de estresores ambientales, como químicos, físicos, microbiológicos y psicológicos, activando una respuesta inflamatoria destinada a defender al organismo de infecciones/daños y predisponer los tejidos dañados a repararse. La respuesta inflamatoria es una respuesta estereotipada inducida por el estrés, que ocurre a lo largo de la vida. Sin embargo, en sujetos jóvenes el momento de la activación y el cierre de la inflamación está muy ajustado, mientras que en las personas mayores aparece un desequilibrio entre la activación y el cierre de la inflamación, de modo que frenar una respuesta inflamatoria crónica se vuelve difícil.

Una de las teorías más conocidas sobre el envejecimiento se centra todavía en la respuesta inflamatoria, sugiriendo que la progresión relacionada con la edad produce una inflamación sistémica, crónica, subclínica y de bajo grado relacionada con la edad, denominada "inflamatoria". Actualmente, el nivel inflamatorio se reconoce como el factor de riesgo más relevante para el desarrollo y la progresión de las enfermedades relacionadas con la edad (ERA) más comunes, p. enfermedades cardiovasculares y, en última instancia, muerte.

Si bien inicialmente se pensó que la inflamación era causada por la "carga antigénica continua que activa las células inmunes innatas", los informes de las últimas dos décadas describen un fenómeno mucho más complejo, que también involucra la senescencia celular y el envejecimiento del sistema inmunológico, denominado inmunosenescencia. Los resultados de muchos estudios sobre personas longevas, especialmente centenarias, sugirieron que las personas mayores sanas pueden hacer frente a la inflamación a través de una interacción compleja entre un genotipo específico y una modulación epigenética inducida por los estilos de vida. Se encuentran variaciones, llamadas polimorfismos, asociadas con una longevidad excepcional en los genes APOE, FOXO3, CETP e IL-6.

Algunos de estos genes están relacionados con los procesos inflamatorios, y la hipótesis de que una estructura genética que codifica una fuerte capacidad para frenar la inflamación, es decir, una respuesta antiinflamatoria, y una capacidad relacionada con la edad para remodelar vías metabólicas clave para hacer frente a una plétora de antígenos y estresores, podría ser la mejor manera de alcanzar el límite extremo de la esperanza de vida humana en un estado de salud que nunca ha sido negado.

En resumen, los factores estresantes leves pueden mejorar la adaptabilidad a las condiciones ambientales de algunos individuos, es decir, algunos de aquellos que se vuelven centenarios y supercentenarios sanos, de modo que puedan desempeñarse mejor después de la exposición al estrés durante la vida.