Los efectos protectores de la longevidad familiar disminuyen con la edad

Índice

• ¿La longevidad de nuestros padres influye en la nuestra?
• ¿Es la genética la causante de estas diferencias?
• Los efectos protectores de la genética de longevidad disminuyen con los años

¿La longevidad de nuestros padres influye en la nuestra?

Los estudios sobre la longevidad familiar tienen profundas raíces históricas. En 1899, el fundador de la biometría Karl Pearson y su alumna Mary Beeton encontraron una correlación positiva entre las edades de los padres y los hijos en el momento de la muerte basándose en genealogías inglesas que datan del siglo XVII. Siguiendo el trabajo de Raymond Pearl de que los ancestros de personas longevas (nonagenarios) tenían una esperanza de vida sustancialmente mayor en comparación con una población de control, numerosos estudios encontraron que los parientes biológicos de individuos más longevos tienen una ventaja de supervivencia sustancial en comparación con los parientes de individuos de vida más corta. Es decir, si nuestros padres han vivido muchos años tenemos más posibilidades de vivir nosotros también mucho que si ellos murieron más jóvenes.

El supuesto de dependencia lineal entre descendencia y rasgos parentales es fundamental en genética cuantitativa porque tanto la teoría de la genética cuantitativa como sus aplicaciones se basan en este supuesto. Sin embargo, un estudio de heredabilidad en familias aristocráticas europeas demostró que la heredabilidad en sentido estricto de la duración de la vida es relativamente pequeña (0,25) cuando los datos se analizan para todo el rango de duración de la vida de los padres, mientras que para los padres que viven más de 75 años, las estimaciones de heredabilidad son significativamente menores. Estos hallazgos fueron posteriormente confirmados de forma independiente por otros investigadores. Se encontró que el parecido familiar en la duración de la vida entre padres e hijos es muy pequeño cuando los padres viven vidas más cortas (30 a 70 años) y muy fuerte en el caso de los padres más longevos (80+), lo que sugiere un patrón de vida no lineal inusual. La edad del punto de cambio para el aumento de la heredabilidad se denominó umbral de longevidad. Otra forma de estimar un umbral de longevidad es utilizar una supervivencia del 10 al 15%, que corresponde aproximadamente a 80 a 90 años.

Estas observaciones pueden explicar la paradoja de la longevidad existente: aunque se informó que las estimaciones de heredabilidad para la duración de la vida eran bastante bajas, es bien sabido que los casos de longevidad extrema tienen una fuerte agrupación familiar. Recientemente, los investigadores propusieron distinguir la heredabilidad de la duración de la vida, que es relativamente baja, de la heredabilidad de la longevidad, que asegura la agrupación de individuos más longevos en familias. Se sugirió que la longevidad se puede definir como la edad en el 10% superior de supervivientes. Sebastiani et al. abogan por medir la longevidad como percentil de supervivencia para la cohorte en cuestión y definen la longevidad excepcional como vivir más allá de la edad en la que sobrevive menos del 1% de la cohorte. Esta es otra forma de definir la longevidad, aunque en otros estudios de longevidad familiar se considera longevos a los mayores de 80 años.

¿Es la genética la causante de estas diferencias?

La mayoría de los investigadores creen que las diferencias familiares en la longevidad son causadas, al menos parcialmente, por diferencias genéticas. Los estudios de genes candidatos encontraron consistentemente 2 loci asociados con la longevidad: el locus de la apolipoproteína E (APOE) y el locus de la caja forkhead O3 (FOXO3).

APOE es una proteína involucrada en el transporte de colesterol que se une al receptor de lipoproteínas de baja densidad y es crucial para los niveles de colesterol en sangre. FOXO3 es parte de la vía de señalización de insulina-IGF1. Su asociación con la longevidad se encontró por primera vez en 2008 y ahora se encontró que un total de 17 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en FOXO3 están asociados con la longevidad.

Además de los genes de longevidad específicos, la longevidad puede ser un rasgo poligénico influenciado por múltiples genes y los individuos con un puntaje de riesgo poligénico más alto para la longevidad viven más tiempo.

Aún así, muchas preguntas relacionadas con la longevidad familiar siguen sin resolverse. En particular, no está claro si los efectos protectores de la longevidad familiar operan tanto en edades más jóvenes como en las más avanzadas. Por efectos se entiende la fuerza de la relación entre la longevidad familiar y la supervivencia. Algunos estudios sugieren que la ventaja de supervivencia de la longevidad familiar es sostenible y de por vida, pero otros muchos no están de acuerdo.

Respecto a esto existen dos hipótesis: la hipótesis basada en la teoría de la confiabilidad del envejecimiento de que los niños nacidos de padres más longevos experimentarán una ventaja de supervivencia principalmente en sus edades adultas más jóvenes porque tienen más reservas iniciales en elementos funcionales (células) que aún no han agotado con el tiempo. La hipótesis alternativa sugiere la ventaja de la mortalidad sostenida de por vida para las personas que tienen la protección de la longevidad familiar. Otra explicación de las trayectorias de mortalidad proviene de la hipótesis de la heterogeneidad. Sugiere que los individuos más débiles mueren primero, dejando viva a la subpoblación más robusta a edades más avanzadas. Esta subpoblación más fuerte tiene un menor riesgo de muerte, lo que lleva a un crecimiento más lento de la mortalidad, lo que se denomina desaceleración de la mortalidad.

Los efectos protectores de la genética de longevidad disminuyen con los años

Para confirmar estas hipótesis se llevó a cabo un estudio que comparó los patrones de mortalidad después de los 50 años para 10.045 hermanos de personas centenarias de EE. UU. y 12.308 hermanos de personas con una vida más corta (murieron a la edad de 65 años). Se hicieron comparaciones similares para hijos e hijas de padres más longevos (ambos padres vivieron 80 años o más) y padres más cortos (ambos padres vivieron menos de 80 años) dentro de cada grupo de hermanos.

Aunque los familiares de individuos más longevos tienen menor mortalidad a edades más jóvenes en comparación con los familiares de individuos más cortos, esta ventaja en mortalidad prácticamente desaparece a los 100 años.

Para validar aún más esta observación, analizaron la supervivencia de 3.408 estadounidenses centenarios nacidos entre 1890 y 1897 con información conocida sobre la duración de la vida materna y paterna. Encontraron que la longevidad materna y paterna (vida útil de más de 80 años) no está significativamente asociada con la supervivencia después de los 100 años. Los resultados son compatibles con las predicciones de la teoría de la confiabilidad del envejecimiento que sugiere niveles iniciales más altos de redundancia del sistema (reservas) en individuos con antecedentes familiares/genéticos protectores y, por lo tanto, una mortalidad inicial más baja.

Los hermanos varones de hombres centenarios tienen una esperanza de vida media ligeramente superior a los 50 años en comparación con los hermanos varones de mujeres centenarias. Este fenómeno no se observa para las hermanas de centenarios. Tener un hermano centenario tiene una ventaja de supervivencia muy fuerte, de modo que los hermanos de personas centenarias con padres que han vivido menos años aún viven más que los hermanos de personas que han vivido menos pero sus padres han sido centenarios. 

En cuanto a la mediana de vida, es 6 años mayor para los hermanos de centenarios que sobrevivieron hasta los 50 años que para los hermanos de controles de vida más corta para ambos sexos (80 vs 74 años para hombres y 85 vs 79 años para mujeres). En general, los hermanos de personas centenarias tienen una supervivencia mucho mejor en comparación con los hermanos de personas con una vida más corta que fallecieron a los 65 años.

Además, las diferencias relativas en mortalidad entre hermanos de personas longevas y hermanos de personas menos longevas son mayores a edades más jóvenes en comparación con las diferencias de mortalidad relativa a edades mayores. Este fenómeno de convergencia de la mortalidad entre los 95 y los 100 años se observa tanto para hombres como para mujeres.

En resumen, la mortalidad después de los 100 años tiene una dependencia débil del nivel de longevidad familiar. Para probar aún más esta sugerencia, analizaron los efectos de la longevidad paterna y materna en la supervivencia de los centenarios de la misma base de datos. Este análisis demostró que el género es la única variable significativa que afecta la supervivencia después de los 100 años. Tanto la longevidad paterna como la longevidad materna (vida útil de 80 años y más) no tuvieron un efecto significativo en la supervivencia de los centenarios. Los efectos de la longevidad de los padres sobre la supervivencia de los centenarios no fueron significativos cuando el umbral de longevidad se elevó a 90 años. Estos resultados confirman que los efectos protectores de la longevidad familiar son débiles después de los 100 años.

Por lo tanto, parece que los genes responsables de la ventaja de la longevidad de los centenarios operan más temprano en la vida que más tarde. La teoría de la confiabilidad del envejecimiento explica este fenómeno sugiriendo que los organismos de individuos más longevos tienen más reservas de células funcionales y otros componentes biológicos. A edades avanzadas, estas reservas iniciales se agotan y los individuos con antecedentes familiares favorables pierden su ventaja.

Con el tiempo, las personas con mutaciones deletéreas mueren dejando individuos más sanos y una muestra más homogénea. En este caso, podemos esperar una desaceleración de la mortalidad en edades avanzadas, aunque en nuestra muestra este fenómeno no es fácilmente visible.

Por eso, buscar genes de longevidad que operen en años posteriores puede ser un enfoque prometedor en la extensión potencial de la vida. De particular interés son los genes que son capaces de disminuir la tasa de envejecimiento actuarial (parámetro de pendiente de Gompertz) sin aumentar el nivel de mortalidad inicial (parámetro de intercepción de Gompertz). Dichos genes romperían las reglas vistas y traerían más esperanzas de una extensión significativa de la vida humana.