¿Existe una molécula clave de la longevidad?

Índice

• ¿Influyen las moléculas en el envejecimiento?
• El oxígeno, una molécula que da vida… y la quita
• NF-kB, una molécula clave en el proceso de envejecimiento

¿Influyen las moléculas en el envejecimiento?

El metabolismo celular y las interacciones ambientales generan daños moleculares que afectan a todos los niveles de la organización biológica. Se cree que la acumulación de este daño a lo largo del tiempo tiene un papel central en el proceso de envejecimiento. No se ha prestado suficiente atención al papel del daño molecular en los fenotipos relacionados con el envejecimiento, particularmente en humanos, en parte debido a la dificultad de medir sus diversas formas. Recientemente, se han desarrollado enfoques ómicos que comienzan a abordar este desafío, ya que pueden evaluar una proporción considerable del daño relacionado con la edad a nivel de moléculas pequeñas, proteínas, ARN, ADN, orgánulos y células.

A nivel mundial, la proporción de personas mayores (de 60 años o más) está aumentando y se estima que casi se duplicará del 12 % en 2015 al 22 % en 2050. Además, se estima que el grupo 'más viejo' (de 80 años o más) se triplicará en el mismo período de tiempo. El aumento del envejecimiento de la población trae muchos desafíos. Aunque muchos dan la bienvenida a la perspectiva de un aumento en la esperanza de vida, esto debe ir acompañado de un aumento en los años saludables en lugar de más años con discapacidad y enfermedad.

Por lo tanto, existe una necesidad urgente de aumentar nuestra comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes del proceso de envejecimiento, de modo que el aumento continuo en la proporción de personas mayores en la población sea beneficioso en lugar de perjudicial para las sociedades futuras.

Hay muchas teorías sobre las causas biológicas del envejecimiento, lo que sugiere que muchos mecanismos diferentes contribuyen al proceso de envejecimiento. Kirkwood propuso que la causa subyacente se debe principalmente a la acumulación de daños moleculares aleatorios no reparados a lo largo del tiempo (estudio). Esto eventualmente conduce a defectos celulares y disfunción tisular que resultan en una mayor fragilidad y enfermedades relacionadas con la edad.

Nuestras células poseen sistemas de control de calidad para que el daño molecular pueda ser reconocido, reparado o eliminado. Sin embargo, debido a los requerimientos energéticos de estos sistemas, el mantenimiento somático no es 100% eficiente. Todos los componentes moleculares son susceptibles de sufrir daños, incluidos el ADN, las proteínas, los lípidos y los orgánulos. Las fuentes de daño pueden ser intrínsecas, como las especies reactivas de oxígeno (ROS) y las especies reactivas de nitrógeno (RNS), o extrínsecas, como la luz ultravioleta, la irradiación y la exposición a toxinas.

En términos de envejecimiento, la exposición a fuentes de daño a lo largo de la vida humana variará entre los individuos y puede explicar en parte la heterogeneidad en la forma en que los individuos envejecen. Otros factores contribuyentes incluyen la genética, la epigenética, la dieta, la actividad física y el azar.

Muchos estudios sobre los mecanismos moleculares del envejecimiento se han centrado en una teoría particular, como la acumulación de mutaciones somáticas, el acortamiento de los telómeros, el daño a las proteínas o la disfunción mitocondrial. Sin embargo, a finales de la década de 1990 se vio que los mecanismos individuales no pueden explicar adecuadamente el proceso de envejecimiento y que necesitábamos considerar las interacciones entre estos diferentes mecanismos. Por ejemplo, las mitocondrias dañadas producen más ROS, lo que a su vez conduce a un aumento del daño en todos los componentes moleculares. Esto condujo a una teoría de red del envejecimiento.

La acumulación dependiente del tiempo de daño celular, a saber, lesiones y mutaciones en el ADN y proteínas mal plegadas, deterioran la función organelar y celular. Las alteraciones resultantes del destino celular conducen a la acumulación de células disfuncionales y dificultan los procesos homeostáticos, lo que limita el potencial regenerativo; desencadena inflamación de bajo grado; y altera la comunicación intercelular y entre tejidos. La acumulación de daño molecular junto con las modificaciones en el paisaje epigenético, la desregulación de la expresión génica y la comunicación endocrina alterada impulsan el proceso de envejecimiento y establecen la edad como el principal factor de riesgo para las enfermedades asociadas a la edad y la multimorbilidad.

Sin olvidar que los radicales libres no son otra cosa que moléculas que tienen un electrón desapareado en su orbital más externo. Esto les confiere una capacidad de reacción muy elevada, por lo que son capaces de actuar en los sistemas biológicos produciendo cambios en la composición química o en la estructura de los elementos celulares que los hace incompatibles con la vida.

El oxígeno, una molécula que da vida… y la quita

Los radicales libres se pueden formar a partir de muchas moléculas, pero los derivados de la molécula del oxígeno son los que tienen mayor importancia en patología humana. Así, el peróxido de hidrógeno (H2O2), el superóxido (O2-) y el hidroxilo (OH-) son los mayores causantes de daños en nuestro organismo. También se ha descubierto la superóxido dismutasa (SOD), una enzima que transforma el radical superóxido en H2O2 y O2.

El oxígeno es una molécula básicamente oxidante, hasta el punto de que es el principal responsable de la producción de especies oxidantes en las células de metabolismo aerobio.

Los oxidantes, aunque son químicamente muy inestables y altamente tóxicos para las células, se producen en condiciones normales en el interior de éstas. Se estima que el 5% de todo el oxígeno que consumimos en las etapas finales del metabolismo oxidativo sigue la llamada vía univalente. Varios de los metabolitos intermedios que se generan son radicales libres. Por tanto, el metabolismo normal es una fuente de radicales libres.

Los oxidantes también pueden proceder del exterior ya sea directamente o como consecuencia del metabolismo de ciertas sustancias. De las fuentes exógenas de radicales libres, el tabaquismo es una de las más importantes. La contaminación es otra fuente importante de oxidantes externos. Las sustancias oxidantes pueden actuar sobre cualquier molécula, aunque algunas parecen ser más susceptibles que otras a la acción de los antioxidantes, como los ácidos nucleicos, las proteínas y los fosfolípidos presentes en todas las membranas de las células. La interacción de los oxidantes con estas moléculas producirá en ellas una modificación estructural, que se traducirá en una alteración funcional que da lugar al estrés oxidativo.

Lo malo no es que se generen radicales libres en el organismo, fenómeno que ocurre en situaciones normales, sino que exista un desequilibrio entre su producción y su eliminación, que es lo que determina que aparezca o no la enfermedad. Y este desequilibrio es muy habitual al envejecer, lo que provoca la aparición de muchas enfermedades propias de la tercera edad.

En resumen, el oxígeno es una de las moléculas más necesarias para los seres vivos, pero también muestra toxicidad porque da lugar a la formación de los radicales libre, que dañan los lípidos, las proteínas y el ADN. Este daño está implicado en la aparición de enfermedades como las cardiovasculares, el Parkinson o el cáncer, así como en el envejecimiento.

Para evitar el exceso de radicales libres han aparecido una serie de defensas antioxidantes. Unas son endógenas, como el glutatión y las enzimas antioxidantes, y otras son exógenas, como las vitaminas E y C y los carotenoides.

El glutatión es el tiol no proteico más abundante de la célula. Se ha observado que aquellos antioxidantes que protegen contra la oxidación del glutatión son efectivos para evitar la pérdida de las funciones fisiológicas que se observan en el envejecimiento. Por ejemplo, las vitaminas C o E protegen contra la oxidación del glutatión.

NF-kB, una molécula clave en el proceso de envejecimiento

Un nuevo estudio ha identificado la molécula NF-kB como una de las grandes protagonistas del envejecimiento. Descubierta en 1986 en el laboratorio del premio Nobel David Baltimore, la molécula NF-kB se ha convertido en una de las más estudiadas por las múltiples funciones que tiene en casi todos los tipos de células animales.

NF-κB (factor nuclear kappa B) pertenece a una familia de factores de transcripción conocidos por regular una amplia gama de procesos, como la función de las células inmunitarias, la proliferación y el cáncer, la neuroprotección y la memoria a largo plazo.

Por eso, una mala regulación de NF-kB pueda causar o agravar un gran número de enfermedades, como cánceres, infecciones o trastornos autoinmunes, y también acelerar el proceso de envejecimiento.

El estudio se basó en comparar las células de ancianos con las de niños afectados por progeria. En ambos casos, las células tienen muy poca capacidad de reprogramarse, lo que da lugar a los fallos que causan el envejecimiento.

Al analizar qué moléculas participan en este proceso, los investigadores han demostrado que NF-kB se inhibe durante el rejuvenecimiento. Y que, cuando NF-kB se activa, la capacidad de reprogramación se pierde.

Dado que NF-kB tiene múltiples funciones en el organismo, no es posible bloquearla con un fármaco sin arriesgarse a sufrir efectos secundarios extensos, pero los investigadores han identificado otra molécula que sí podrían bloquear.

Y es que cuando NF-kB se activa, provoca la activación de otra molécula llamada DOT1L, necesaria para impedir el rejuvenecimiento de las células y con la que ya se han empezado a crear fármacos experimentales que la bloquean.

Estos fármacos se están ensayando actualmente en pacientes con leucemias en las que también interviene DOT1L, pero se podrían ensayar en un futuro próximo en niños con progerias y, por qué no, para evitar el envejecimiento general.

López-Otín y su equipo ya han ensayado los fármacos en un tipo de ratones que sufren envejecimiento prematuro. La longevidad media de los animales pasó de 139 días a 220, lo que supone un aumento del 58%. La longevidad máxima pasó de 153 días a 250, o un aumento del 63%.

Ahora falta ver resultados en humanos.