¿Cómo reducir los niveles de progerina?

Índice

• ¿Qué es la progerina y cómo afecta al envejecimiento?
• ¿Cómo reducir los niveles de progerina?

¿Qué es la progerina y cómo afecta al envejecimiento?

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad devastadora del envejecimiento prematuro causada por una mutación puntual en el gen de la lámina A (LMNA). Esta mutación activa constitutivamente un sitio donante de empalme críptico, lo que da como resultado una proteína lamina A mutante conocida como progerina.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) incluye alopecia, disminución de la grasa subcutánea, aterosclerosis prematura y anomalías esqueléticas. Los niños con HGPS mueren a una edad promedio de 12 años, generalmente por un ataque cardíaco o un derrame cerebral.

Estudios recientes han demostrado que la progerina también se produce en niveles bajos en células y tejidos humanos normales.

En un estudio, demostraron en fibroblastos humanos normales que el daño progresivo de los telómeros durante la senescencia celular desempeña un papel causal en la activación de la producción de progerina. También se descubrió que el daño progresivo de los telómeros conduce a cambios extensos en el empalme alternativo en muchos otros genes. Curiosamente, no se observó una producción elevada de progerina durante la senescencia celular que no implica un acortamiento de los telómeros. En conjunto, existe una relación sinérgica entre la disfunción de los telómeros y la producción de progerina durante la inducción de la senescencia celular, lo que proporciona una visión mecanicista de cómo la progerina puede participar en el proceso de envejecimiento normal.

La senescencia celular, la capacidad de división finita de las células somáticas normales in vitro, se ha utilizado durante mucho tiempo como modelo celular para comprender los mecanismos subyacentes al envejecimiento normal.

Una hipótesis popular de la senescencia celular es que el desgaste progresivo del ADN telomérico da como resultado la pérdida de las proteínas que recubren los telómeros, exponiendo roturas del ADN que activan la detención del ciclo celular y la senescencia.

Los telómeros no pueden ser copiados hasta sus extremos por la ADN polimerasa, por lo que sufren un acortamiento progresivo a menos que sean alargados por una ribonucleoproteína llamada telomerasa. En las células somáticas que carecen de telomerasa, la pérdida gradual de los telómeros y la senescencia final son inevitables.

Además del acortamiento de los telómeros, la senescencia celular puede desencadenarse por una variedad de estímulos ambientales e intracelulares, incluida la irradiación γ, el estrés oxidativo y la sobreexpresión de ciertos oncogenes.

Los experimentos de transferencia de genes no han dejado ninguna duda de que la progerina actúa como dominante negativo. La expresión de progerina induce múltiples defectos durante la mitosis: retraso de la citocinesis, segregación cromosómica anormal y binucleación.

Anteriormente se había comprobado que un porcentaje significativo de células positivas para progerina de individuos normales son morfológicamente anormales y exhiben fenotipos que se asemejan a las células HGPS. Esto sugiere que la activación de la expresión de progerina en células normales, provocada por alguna señal desconocida, puede contribuir a la senescencia.

Sin embargo, no se había determinado la relación causa-efecto entre el envejecimiento normal y la producción de progerina en individuos normales. En el presente estudio, analizaron los efectos del paso celular y la edad del donante sobre la activación de la producción de progerina y encontraron que el sitio donante de empalme críptico que produce progerina se activa en las células senescentes. El examen de varias líneas celulares primarias y transformadas reveló una interesante correlación inversa entre la inmortalización celular y la transcripción de progerina, y la expresión ectópica de telomerasa en células de fibroblastos normales resultó en una disminución significativa en la producción de progerina.

Además, encontraron que la producción de progerina no fue inducida en la senescencia impulsada por oncogenes independiente de los telómeros, lo que respalda aún más una posible relación causal entre la senescencia inducida por los telómeros y la producción de progerina.

De acuerdo con este modelo, encontraron que se indujeron niveles elevados de progerina en células de fibroblastos cuyos telómeros habían sido destapados. Con microarrays de exones sensibles al empalme, demostraron además que se produjeron grandes cambios en el empalme alternativo de múltiples genes, incluido LMNA, a medida que los telómeros se acortaban y las células se acercaban a la senescencia.

En conjunto, existe una sinergia entre el daño de los telómeros y la producción de progerina en la inducción del envejecimiento celular. Los datos sugieren un modelo más complejo: además de la activación de p53, el acortamiento progresivo de los telómeros desencadena un empalme alternativo de un conjunto de genes, incluida la producción de ARNm de progerina y proteína de progerina. Estos cambios, a su vez, contribuyen a la senescencia celular.

¿Cómo reducir los niveles de progerina?

Dado que la progerina se forma debido a una alteración genética, las estrategias para reducir sus niveles son limitadas. Existen diversos tratamientos para reducir esta proteína en personas afectadas con HGPS:

- Terapias farmacológicas: pueden incluir el uso de inhibidores de la enzima farnesiltransferasa, que está involucrada en la modificación de la progerina y su anclaje en la membrana nuclear. Sin embargo, estos tratamientos aún están en fase de investigación y no están disponibles de manera generalizada.

- Terapias génicas: estas terapias intentan reparar o reemplazar el gen mutado con una versión normal del mismo. Aunque las terapias génicas han avanzado en otros trastornos genéticos, todavía están en desarrollo para el síndrome de envejecimiento acelerado.

- Uso de oligonucleótidos: dos estudios dirigidos por el Instituto Nacional de Salud de EE. UU. han abordado la reducción de la producción de progerina a través de la utilización de oligonucleótidos antisentido que se unan al ARN mensajero del gen LMNA y alteren el procesado alternativo de las copias del gen con la mutación para que se produzca laminina A funcional. En uno de ellos se recurrió al oligómero SRP-2001 como molécula prometedora para el tratamiento de la enfermedad, resultando muy efectiva en ratones. En el otro trabajo se encontró que los oligonucleótidos más efectivos eran los que actuaban en el extremo del exón 12. Al administrar el tratamiento a un modelo en ratón los investigadores detectaron una reducción en los niveles de ARN mensajero de progerina. Por lo tanto, los oligonucleótidos antisentido representan una oportunidad terapéutica muy prometedora para el tratamiento del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y, quizá, para evitar el envejecimiento prematuro.