La predisposición genética a tener hijos muy joven está relacionada con una menor longevidad

Índice

• ¿De qué depende la esperanza de vida?
• Correlación genética negativa entre reproducción y duración de la vida
• Las puntuaciones poligénicas más altas para la reproducción predicen menores probabilidades de supervivencia hasta los 76 años

¿De qué depende la esperanza de vida?

El envejecimiento o senescencia se refiere a un deterioro gradual de las funciones corporales que se manifiesta como una disminución del rendimiento reproductivo y un aumento de la tasa de mortalidad con la edad.

La esperanza de vida humana, la tasa de natalidad y el comportamiento reproductivo han cambiado notablemente en las últimas décadas. Específicamente, más de la mitad de los seres humanos vive en áreas del mundo donde las tasas de natalidad han disminuido, junto con una mayor incidencia de anticonceptivos, abortos y trastornos reproductivos. Por otra parte, la esperanza de vida humana al nacer en todo el mundo ha aumentado constantemente de 46,5 años en 1950 a 72,8 años en 2019. Estas tendencias de cambios fenotípicos están impulsadas principalmente por cambios ambientales sustanciales, incluidos cambios de estilos de vida y tecnologías, y son opuestas a los cambios fenotípicos causados por la selección natural de las variantes genéticas identificadas en este estudio. Este contraste indica que, en comparación con los factores ambientales, los factores genéticos desempeñan un papel menor en los cambios fenotípicos humanos estudiados aquí. Una posible consecuencia del cambio ambiental es que los alelos con frecuencias aumentadas a lo largo del tiempo tenderán a correlacionarse con una vida más larga, lo que haría que la conclusión de este artículo sobre la pleiotropía antagonista sea más conservadora. La pleotropía es un fenómeno por el que un solo gen determina fenotipos distintos y en apariencia no relacionados.Otra posible consecuencia es que la mayor esperanza de vida expone los efectos pleiotrópicos antagónicos de variantes genéticas que no generaban costos en el pasado cuando la vida era, en promedio, más corta.

La prevalencia del envejecimiento en los organismos multicelulares ha sido un enigma evolutivo porque la selección natural debería favorecer las mutaciones que confieren una vida reproductiva más prolongada.

En 1957, Williams propuso que las mutaciones que contribuyen al envejecimiento podrían seleccionarse positivamente si son ventajosas en las primeras etapas de la vida, promoviendo una reproducción más temprana o más descendencia. Esta hipótesis antagónica de la pleiotropía se ha convertido en una de las principales teorías sobre el origen evolutivo del envejecimiento. La pleiotropía es un concepto genético que se refiere a la capacidad de un solo gen para influir en múltiples características fenotípicas aparentemente no relacionadas. En otras palabras, un gen pleiotrópico puede tener efectos en más de una característica o función biológica.

No obstante, a pesar de las observaciones en la evolución de la historia de vida de las compensaciones consistentes con la hipótesis de la pleiotropía antagónica, la participación de la pleiotropía mutacional suele ser difícil de establecer.

Los estudios experimentales de organismos modelo han identificado casos de pleiotropía antagónica entre la reproducción y la duración de la vida, pero se desconoce a escala genómica con qué frecuencia ocurre la pleiotropía entre la reproducción y la longevidad y con qué frecuencia esta pleiotropía es antagonista en lugar de concordante.

La selección natural se preocupa en gran medida por la reproducción, por lo tanto, aún se seleccionarían aquellas mutaciones que son beneficiosas para la reproducción, pero que pueden ser perjudiciales después.

En humanos se conocen casos compatibles con la hipótesis de la pleiotropía antagonista. Por ejemplo, las variantes genéticas asociadas con la enfermedad de las arterias coronarias tienden a asociarse con un mayor número de hijos nacidos vivos (NEB). Además, Wang et al. observaron una correlación genética negativa significativa entre NEB y la esperanza de vida entre las mujeres (pero no los hombres) participantes del Framingham Heart Study en algunos de sus análisis. Sin embargo, se ha cuestionado la evidencia de la hipótesis de la pleiotropía antagónica en humanos y la hipótesis aún carece de un apoyo inequívoco en todo el genoma. Además, no está claro si las mutaciones que contribuyen al envejecimiento fueron favorecidas selectivamente y si la selección surgió de sus beneficios en una etapa más temprana de la vida.

Una de las razones principales por las que es difícil probar la hipótesis de la pleiotropía antagónica es que los rasgos de la historia de vida tienden a estar influenciados por muchas variantes genéticas de pequeños efectos. El Biobanco del Reino Unido ha recopilado los genotipos y diversos fenotipos de aproximadamente 0,5 millones de participantes, lo que ofrece una oportunidad sin precedentes para probar la hipótesis de la pleiotropía antagónica en humanos. En particular, los datos incluyen medidas de reproducción humana como la edad de la menarquia, el número de descendientes y la disfunción sexual, así como información exacta sobre la muerte. Estos datos fenotípicos junto con los datos genotípicos permiten evaluar la relación genética entre reproducción y esperanza de vida a escala genómica y a nivel de variantes segregantes individuales. Además, se pueden extraer datos genómicos funcionales [p. ej., locus de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL)] para descubrir las supuestas vías y mecanismos subyacentes a cualquier relación reproducción-vida.

Aprovechando estos recursos, un estudio realizó múltiples análisis para abordar las siguientes preguntas sobre la hipótesis de la pleiotropía antagonista. En primer lugar, ¿es más probable que las variantes genéticas que influyen en la reproducción afecten la duración de la vida de lo esperado por casualidad? En segundo lugar, ¿la pleiotropía entre reproducción y duración de la vida es en gran medida antagónica? En tercer lugar, ¿las mutaciones pleiotrópicas promueven la reproducción pero provocan el envejecimiento favorecido por la selección natural? Por último, ¿cuáles son los posibles mecanismos moleculares que vinculan la reproducción y el envejecimiento?

Correlación genética negativa entre reproducción y duración de la vida

La correlación genética entre dos rasgos fenotípicos es la proporción de varianza que los dos rasgos comparten debido a causas genéticas y es una medida de la contribución de la pleiotropía a la covariación de los rasgos. Debido a que la hipótesis de la pleiotropía antagónica del envejecimiento postula que las mismas mutaciones afectan de manera antagónica la reproducción y la duración de la vida, la hipótesis predice una correlación genética negativa entre la reproducción y la duración de la vida.

Debido a que se desconoce la esperanza de vida de la mayoría de los participantes del Biobanco del Reino Unido (ya que todavía están vivos), examinaron la correlación genética entre los rasgos reproductivos de los participantes del Biobanco del Reino Unido y la esperanza de vida de sus padres mediante la búsqueda de correlaciones genéticas entre los rasgos hereditarios en el Biobanco del Reino Unido previamente calculado por otro grupo de estudio.

Tanto el número de descendientes como el momento de la reproducción afectan la aptitud de una persona porque una reproducción más temprana significa un tiempo generacional más corto y, por lo tanto, una mayor aptitud incluso cuando el número de descendientes es el mismo. Por lo tanto, se centraron en tres rasgos reproductivos disponibles en la lista: edad negativa al primer nacimiento (nAFB), edad negativa a la primera relación sexual (nAFS) y número de hijos engendrados (NCF); valores mayores de estos rasgos corresponden a una reproducción más alta (es decir, una reproducción más temprana y/o más descendencia).

Examinaron dos rasgos de la duración de la vida de los padres: la edad del padre al morir y la edad de la madre al morir. La reproducción y la duración de la vida de los padres muestran una correlación genética negativa significativa en todas las comparaciones por pares entre los tres rasgos reproductivos y los dos rasgos de la duración de la vida, lo que respalda la hipótesis de la pleiotropía antagónica.

Debido a que el NCF se mide solo en hombres, mientras que el nAFB se mide solo en mujeres, los resultados indican que la correlación genética entre la reproducción y la esperanza de vida es negativa en ambos sexos. Debido a que el Biobanco del Reino Unido también registró el número de hermanos y hermanas de cada participante, examinaron más a fondo la correlación genética entre la reproducción de los padres de un participante y la duración de la vida de los padres. Se observó una correlación genética significativa, lo que respalda aún más la hipótesis de la pleiotropía antagonista.

Además de la pleiotropía biológica (una mutación que afecta a múltiples rasgos) y la pleiotropía estadística (mutaciones vinculadas que afectan a múltiples rasgos), las cuales son relevantes para la hipótesis de la pleiotropía antagonista, la correlación genética también podría ser causada por dos factores no relacionados con la hipótesis de la pleiotropía antagonista. La primera es la estratificación de la población y la segunda es el apareamiento selectivo entre rasgos cruzados.

Las puntuaciones poligénicas más altas para la reproducción predicen menores probabilidades de supervivencia hasta los 76 años

Aunque se desconoce la esperanza de vida de muchos participantes del Biobanco del Reino Unido, las muertes de algunos participantes permiten una estimación confiable de la probabilidad de supervivencia a varias edades (hasta los 76 años), lo que brinda la oportunidad de evaluar el impacto genético potencial de la reproducción en la duración de la vida.

Se centraron en 276.406 participantes de ascendencia británica sin parentesco con otros participantes en la base de datos y consideraron 891 variantes genéticas asociadas con al menos un rasgo reproductivo con importancia para todo el genoma.

Dividiendo a los 276.406 individuos en seis cohortes de nacimiento de 5 años (1940–1944, 1945–1949,… y 1965–1969), investigaron el cambio de las puntuaciones poligénicas de la reproducción (PGS) de cada uno de los cuatro rasgos reproductivos en las cohortes de nacimiento. Para cada uno de estos rasgos, PGS aumentó constantemente con el tiempo, presumiblemente como resultado de la selección natural para una mayor reproducción.

Para cada persona, los investigadores calcularon una puntuación poligénica, una evaluación de una combinación de variantes genéticas relacionadas con una mejor salud reproductiva en los primeros años de vida. Cuanto más alta sea la puntuación de una persona, más probabilidades tendrá de ser fértil durante más tiempo.

Al comparar las puntuaciones poligénicas con los datos de esperanza de vida, el par descubrió que las personas que tenían puntuaciones poligénicas más altas en salud reproductiva tenían una menor probabilidad de vivir hasta los 76 años.

En conjunto, los análisis de PGS para la reproducción proporcionan evidencia de (i) pleiotropía antagónica entre la reproducción y la duración de la vida y (ii) selección natural para una reproducción superior (presumiblemente en detrimento de la duración de la vida), apoyando la hipótesis de la pleiotropía antagonista del origen del envejecimiento.

Además, probaron la hipótesis de la pleiotropía antagónica identificando variantes genéticas asociadas tanto con la reproducción como con la esperanza de vida. En comparación con los polimorfismos aleatorios, los que afectan la reproducción tienen 4,9 veces más probabilidades de afectar la duración de la vida y 7,5 veces más probabilidades de afectar la duración de la vida de forma antagónica.

Debido a que los participantes promedio en el Biobanco del Reino Unido viven muchos más años después del final de la reproducción, la hipótesis de la pleiotropía antagónica predice que la mayoría de las mutaciones que aumentan la reproducción pero reducen la esperanza de vida tienen mayores ventajas que desventajas en términos de aptitud física, por lo que se ven favorecidas selectivamente.

En cuanto a las posibles razones biológicas detrás de este fenómeno, cabe mencionar la teoría del envejecimiento del soma desechable, que postula que los organismos tienen recursos limitados, de modo que una mayor inversión en reproducción conduciría a una menor inversión en el mantenimiento de la reparación del ADN , provocando acumulación de mutaciones somáticas y envejecimiento. El informe reciente de una relación inversa entre la tasa de mutación somática por año y la duración de la vida en 16 especies de mamíferos es consistente con esta teoría.

Un mecanismo potencial es que algunas variantes genéticas que mejoran los atributos reproductivos pueden provocar enfermedades en el futuro. Una de esas variantes, llamada rs12203592, por ejemplo, se ha relacionado con algunos cánceres.

Aunque esta teoría no invoca específicamente la pleiotropía, el equilibrio entre reproducción y esperanza de vida que surge de la limitación de recursos podría ser una explicación para la pleiotropía antagónica. Algunos mecanismos que median la pleiotropía antagónica entre la reproducción y la duración de la vida en este estudio son probablemente específicos de los humanos. Por ejemplo, una mutación que afecte negativamente el nivel educativo podría aumentar simultáneamente la reproducción y reducir la longevidad. Por el contrario, los factores ambientales puros que afectan antagónicamente la reproducción y la longevidad (por ejemplo, el estatus socioeconómico) son irrelevantes para la hipótesis antagónica de la pleiotropía del envejecimiento y no confunden nuestros análisis genéticos como la correlación genética, los cálculos de PGS y la selección natural.