¿La causa del envejecimiento es un defecto de diseño de nuestro “software”?

Índice

• ¿Por qué envejecemos?
• La epigenética y el envejecimiento
• Sin embargo, ¿qué pasa si los procesos que causan el envejecimiento no son producto de un daño molecular inevitable sino características intrínsecas del software?
• El cáncer como una excepción que resulta en un acto de equilibrio celular
• Impacto de manipular el envejecimiento
• Restablecer el reloj es similar a reiniciar la computadora

¿Por qué envejecemos?

El envejecimiento se puede definir como un deterioro inevitable y progresivo de la función fisiológica, acompañado de un aumento de la vulnerabilidad y la mortalidad con la edad.

El proceso de envejecimiento humano implica innumerables cambios en múltiples niveles biológicos, cambios degenerativos en prácticamente todos los órganos y sistemas del cuerpo, y una mayor susceptibilidad a varias enfermedades, como enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, diabetes tipo II y muchas enfermedades infecciosas. Aunque el envejecimiento es parte integral de la biología humana y tiene un gran impacto en la sociedad y la medicina, sigue siendo un proceso poco comprendido en el nivel mecanicista.

Se han propuesto muchas teorías de por qué envejecemos, incluidas teorías programáticas y basadas en daños, siendo las primeras actualmente más ampliamente aceptadas y estudiadas. La mayoría de las teorías basadas en daños postulan que los mecanismos de reparación ineficientes dan como resultado formas singulares o múltiples, y a menudo interactuantes, de acumulación de daños. Aunque el daño puede definirse en términos generales como cualquier cambio que afecte la función, en este caso se refieren más específicamente al daño molecular hipotético que impulsa el envejecimiento, como los subproductos del metabolismo, las modificaciones químicas no deseadas y otros tipos de daño molecular que afectan a componentes celulares cruciales como el genoma, telómeros, mitocondrias y proteínas.

Por el contrario, las teorías programáticas argumentan que el envejecimiento es el resultado de mecanismos predeterminados codificados en el genoma, en lugar de la acumulación de daños estocásticos. También ha habido un progreso considerable en la manipulación del envejecimiento en organismos modelo mediante intervenciones genéticas, dietéticas y farmacológicas. A pesar de estos avances, el motivo por el cual los seres humanos envejecemos sigue siendo un misterio sujeto a un intenso debate.

La epigenética y el envejecimiento

En los últimos años, el desarrollo de relojes epigenéticos ha demostrado que un número relativamente pequeño de sitios de metilación, algunos hipermetilados y otros hipometilados con la edad, pueden predecir la edad cronológica humana con una precisión sorprendentemente alta. Los relojes epigenéticos también pueden predecir el riesgo de mortalidad en humanos, y los relojes epigenéticos universales de mamíferos pueden predecir la edad de individuos de especies de mamíferos con vidas muy diferentes.

Los relojes epigenéticos funcionan a lo largo de toda la vida humana, comenzando en la concepción, y funcionan en células humanas normales in vitro, pero no en células embrionarias o pluripotentes. La reprogramación con factores de Yamanaka restablece los relojes epigenéticos a cero. En conjunto, estos hallazgos son sorprendentes debido a la alta precisión de los relojes epigenéticos y su asociación con la mortalidad, así como el reinicio del reloj con la reprogramación. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a los relojes epigenéticos son controvertidos y se desconoce si son conductores o pasajeros del envejecimiento.

Se ha propuesto la idea de que el envejecimiento podría estar relacionado con el deterioro o la pérdida de información, en particular en el contexto de la teoría de la información del envejecimiento. Según esta teoría, la pérdida de información genética o epigenética con la edad, impulsada por el daño del ADN, es la principal causa del envejecimiento. Una hipótesis es que los errores se acumulan en el ADN, corrompiendo la información en el genoma y, en última instancia, interrumpiendo la homeostasis del tejido y provocando el envejecimiento.

En términos más generales, la idea de que los errores o daños en uno o más tipos biológicos de hardware, incluido el ADN, se acumulan e impulsan el proceso de envejecimiento ha prevalecido durante décadas. Por hardware se incluye a todos los elementos de los sistemas biológicos, incluidos los órganos, los tejidos y la unidad básica de la vida, la célula y sus estructuras (mitocondrias, telómeros, proteínas, ADN, etc.), la mayoría de las cuales en algún momento se han formulado como causas importantes en el envejecimiento.

Sin embargo, ¿qué pasa si los procesos que causan el envejecimiento no son producto de un daño molecular inevitable sino características intrínsecas del software?

En este contexto, se entiende el software como el programa genético, el código de ADN que orquesta cómo una sola célula se convierte en un ser humano adulto capaz de reproducirse, en última instancia, nuestro propósito evolutivo.

Este artículo del Dr. João Pedro de Magalhães explora la hipótesis de que quizás el envejecimiento no sea el resultado del desgaste inevitable o del daño molecular acumulado en el hardware, sino que el envejecimiento sea causado por fallas de diseño en el software mismo.

Según él, hay un programa de software, codificado en el ADN, que es mucho más avanzado, con una complejidad algorítmica mucho mayor que cualquier programa de computadora. Otra gran diferencia es que el programa de software genético construye su propio hardware. De hecho, el genoma humano codifica muchas instrucciones y características biológicas, desde la bioquímica básica de la vida hasta el cableado del cerebro humano y cómo el sistema inmunitario combate los patógenos.

En lo que hoy nos atañe, se concentra en un aspecto del software, y ese es el programa que pone en marcha los cambios extraordinarios que ocurren desde la concepción hasta la edad adulta. Como tal, este programa de software de desarrollo es la secuencia de instrucciones para producir un adulto reproductivamente competente. Todavía no se comprende bien cómo exactamente una sola célula (óvulo) se desarrolla en un embrión y luego se convierte en un feto que luego se convierte en un recién nacido que a su vez crecerá y se desarrollará en un organismo adulto compuesto por miles de millones de células con muchas identidades y funciones diferentes. No obstante, debe ocurrir una enorme combinación de cambios a diferentes ritmos en los muchos tipos de células y órganos del cuerpo a lo largo del proceso de desarrollo.

¿Qué pasa si no son los mecanismos de reparación y protección los que definen el ritmo del envejecimiento, sino la información que regula el desarrollo y se vuelve destructiva más adelante en la vida? En otras palabras, algunos procesos regulados genéticamente que se ponen en marcha durante el desarrollo se vuelven perjudiciales en la edad adulta y causan degeneración y pérdida de funciones. Los ejemplos incluyen cambios en la composición celular y las señales fisiológicas (por ejemplo, cambios hormonales) o el crecimiento continuo de tejidos particulares, como se observa en la presbicia que se cree que es el resultado del crecimiento continuo de las células de los ojos. Si creemos en esta hipótesis, las fallas intrínsecas en el programa de software de desarrollo son el principal impulsor de lo que llamamos envejecimiento.

Aunque el mecanismo y la base biológica de los relojes epigenéticos no se comprenden por completo, la ejecución de programas de software de desarrollo está asociada con cambios epigenéticos; múltiples tipos de cambios epigenéticos, como la metilación, la estructura de la cromatina y las modificaciones de las histonas, consisten en información sobre el funcionamiento del programa de software de desarrollo.

Otra razón que respalda que el programa de software de desarrollo impulsa el envejecimiento es que no es un proceso aleatorio sino un proceso gradual y predecible con algunas excepciones. Así, el envejecimiento generalmente se caracteriza por la hipometilación de todo el genoma y la hipermetilación específica del promotor, lo que sugiere procesos programáticos (en lugar de aleatorios). Para ser claros, es probable que los relojes epigenéticos reflejen mecanismos de envejecimiento pero también procesos independientes del envejecimiento.

Además, los cambios de envejecimiento tampoco varían significativamente entre los individuos. El programa de desarrollo también puede explicar por qué el envejecimiento ocurre más rápido en algunas especies estrechamente relacionadas, incluso en condiciones ambientales óptimas.

Si bien el programa de software de desarrollo está codificado en el ADN, su ejecución secuencial no está vinculada a cambios en la secuencia del ADN, sino más bien a cambios epigenéticos que activan o desactivan programas de expresión génica (subrutinas en el software) que a su vez dan como resultado funciones celulares y fenotipos. En otras palabras, el código del software está en la secuencia de ADN pero se ejecuta en el epigenoma, que puede verse como un área de datos. Como tal, el Dr. Magalhães especula que algunos relojes epigenéticos como el reloj de Horvath reflejan en parte la ejecución del programa de software de desarrollo. Dicho de otro modo, el epigenoma codifica el paso del tiempo en las células durante el desarrollo y, en mi opinión, durante el envejecimiento.

En este sentido, los relojes de metilación son probablemente la punta del iceberg de los cambios epigenéticos que modulan el desarrollo y el envejecimiento. Por un lado, a pesar de los avances recientes en las tecnologías ómicas, lo que podemos cuantificar en los sistemas biológicos aún es limitado. Además, los relojes epigenéticos se componen de solo una pequeña fracción de los cambios de metilación con la edad, a su vez, solo una fracción de los cambios epigenéticos durante el envejecimiento que se han caracterizado. A medida que se ejecutan los programas de desarrollo, varias capas de regulación epigenética controlan la función, la diferenciación y el comportamiento de las células, lo que a su vez afecta las vías de señalización, los tejidos y los órganos. Como tal, parece probable que varios tipos de cambios epigenéticos (incluida la metilación, las modificaciones de histonas, la estructura de la cromatina y los ARN no codificantes) almacenen información sobre la ejecución del programa de software de desarrollo durante el curso de la vida.

Otra razón para considerar que el envejecimiento humano puede ser el resultado de nuestro programa de software de desarrollo es la observación de que la mayoría de los fenotipos de envejecimiento no son estocásticos o aleatorios, sino graduales y predecibles. Hay excepciones, como tumores (ver más abajo) y malformaciones cavernosas cerebrales, pero la mayoría de los cambios del envejecimiento como pérdida de masa muscular (sarcopenia), disminución de la cicatrización de heridas, canas, adelgazamiento de los huesos, rigidez arterial y envejecimiento vascular, involución del timo, y la pérdida de función en la mayoría de los órganos son graduales, generalizadas y, aunque a menudo pueden retrasarse por el estilo de vida y los factores ambientales, son inevitables.

Los cambios de envejecimiento tampoco suelen variar significativamente dentro de los individuos. Por ejemplo, en los hombres, el vello canoso de la barba tiende a ser simétrico. Del mismo modo, como se mencionó anteriormente, los relojes epigenéticos son sorprendentemente precisos a lo largo de toda la vida, lo que nuevamente no se ajusta a la idea de que el envejecimiento es producto de la entropía que descompone el cuerpo. Todo lo contrario, los patrones fuertes y deterministas que vemos en el envejecimiento sugieren un factor subyacente.

Por lo tanto, el software se vuelve perjudicial más adelante en la vida no porque haya sido moldeado directamente por la selección natural para tal propósito, sino porque después de la reproducción, la fuerza de la selección natural disminuye con la edad y las fallas en el diseño del software se hacen evidentes.

El envejecimiento es un programa que se pone en marcha poco después de la concepción, aunque no un programa que haya sido diseñado intencionalmente para dañarnos. Debido a que la ontogenia y la forma en que se ejecuta el software de desarrollo están estrechamente vinculadas a los procesos epigenéticos que definen la función, la diferenciación y la identidad celular, los cambios epigenéticos durante el desarrollo continúan en la edad adulta y reflejan el funcionamiento del programa de desarrollo. Es decir, los cambios graduales en los estados epigenéticos puestos en marcha durante el desarrollo continúan en la edad adulta, como se observa en los relojes epigenéticos, así como en otros estudios.

Si el envejecimiento es una continuación de los programas de desarrollo, una consecuencia no deseada del software que se ejecuta a través del epigenoma en cada célula de cada individuo, esto explicaría la gran variedad de diferencias entre especies en el envejecimiento entre los mamíferos. Durante mucho tiempo ha sido un misterio por qué las especies estrechamente relacionadas pueden envejecer mucho más rápido que otras incluso en condiciones ambientales óptimas, como los ratones que envejecen entre 20 y 30 años más rápido que los seres humanos a pesar de una bioquímica y biología básicas similares. Incluso entre los primates existen marcadas diferencias en la esperanza de vida, por ejemplo, los monos rhesus se consideran viejos a los 30 años y los titíes a los 8 años. Curiosamente, entre las especies de mamíferos existe una correlación muy fuerte entre la edad de madurez sexual y el tiempo de vida restante, independientemente de la tasa metabólica o el tamaño corporal. En otras palabras, el tiempo que tardan los animales de una especie, en promedio, en alcanzar la edad reproductiva es altamente predictivo de cuánto tiempo vivirán antes de envejecer y morir.

El cáncer como una excepción que resulta en un acto de equilibrio celular

El envejecimiento conlleva una gran variedad de cambios y patologías. Sería ingenuo suponer que las fallas en el diseño del software son responsables de todos los aspectos del fenotipo de envejecimiento. De hecho, hay una enfermedad importante relacionada con la edad que probablemente se deba al daño estocástico: el cáncer. En contraste con la mayoría de los otros fenotipos de envejecimiento que, como se mencionó anteriormente, son graduales y hasta cierto punto predecibles, el cáncer es heterogéneo y errático. Se acepta en gran medida que, a pesar de que múltiples procesos (incluidos los procesos de envejecimiento) pueden desempeñar un papel en la tumorigénesis, el cáncer se debe principalmente al daño, específicamente al daño aleatorio del ADN y a las mutaciones. De hecho, estudios recientes muestran que las personas mayores pueden tener miles de millones de células con mutaciones oncogénicas.

Dado que el cáncer es bastante inevitable dada la cantidad de células y la cantidad de replicaciones celulares, existe una fuerte selección evolutiva para prevenir el cáncer en animales jóvenes, como telómeros más cortos y una acumulación de tasa de mutación más lenta. El programa de software en desarrollo debe prevenir el cáncer mediante la reducción de las células propensas al cáncer o el control de las funciones celulares asociadas con la tumorigénesis.

Como el número de células en un organismo aumenta rápidamente durante el desarrollo, la probabilidad de que las células individuales se conviertan en tumores debe reducirse. Por lo tanto, como propusieron otros, un eje principal de los procesos de desarrollo que se vuelven perjudiciales más adelante en la vida probablemente refleja cambios en las células durante el desarrollo temprano dirigidos a la supresión del tumor que continúan en la edad adulta.

Esto podría incluir cambios en la proporción, el número o la actividad de las células madre, en la capacidad proliferativa de las células, en la plasticidad celular y/o en la diferenciación celular. De hecho, conocemos un ejemplo en forma de expresión de telomerasa que es alta durante las primeras etapas del desarrollo y más baja en la mayoría de los tejidos adultos, presumiblemente para la supresión de tumores. En otras palabras, el programa de software en desarrollo debe prevenir el cáncer durante la ontogenia reduciendo el número de células propensas al cáncer o restringiendo las funciones celulares asociadas con la tumorigénesis, y su continuación se vuelve perjudicial durante el envejecimiento. De hecho, se ha sugerido que quizás los relojes epigenéticos reflejen alguna medida de diferenciación de células madre.

Impacto de manipular el envejecimiento

Las manipulaciones dietéticas, genéticas y farmacológicas del envejecimiento y la longevidad son importantes avances en la gerociencia. Se ha informado que más de 2.000 genes y 1.000 fármacos modulan la longevidad en organismos modelo. Sin embargo, no todas las modulaciones de la longevidad afectan el proceso de envejecimiento.

Los genes que retrasan o aceleran el envejecimiento se pueden agrupar en vías comunes, como las sirtuinas, la AMPK, la hormona del crecimiento/factor de crecimiento similar a la insulina 1 (GH/IGF1), la regulación del ciclo celular y la señalización de mTOR. También hay más de 1.000 fármacos o compuestos que prolongan la vida útil en organismos modelo. Estos fármacos se dirigen a una variedad de procesos que, en general, reflejan los que se cree que están asociados con el envejecimiento, como la senescencia celular, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la inflamación.

Del mismo modo, la restricción dietética es la manipulación dietética del envejecimiento más estudiada y robusta, que prolonga la vida útil en una variedad (pero no en todos) los modelos animales.

Sorprendentemente, la intervención farmacológica más robusta para prolongar la vida en los mamíferos es la rapamicina, que también ralentiza el crecimiento. De hecho, la rapamicina se dirige a mTOR, un importante regulador del crecimiento y el metabolismo celular. En células humanas, el tratamiento con rapamicina retarda el envejecimiento epigenético.

Restablecer el reloj es similar a reiniciar la computadora

Si el envejecimiento es el resultado no deseado de la ejecución del programa de software de desarrollo, tanto la reproducción como la reprogramación celular pueden verse como un reinicio del software. Para decirlo de otra manera, todos somos originarios de una sola célula que debe restablecer su software y epigenoma al inicio del programa de vida. De hecho, la reorganización de la cromatina en todo el genoma y la reprogramación epigenética ocurren después de la fertilización en el cigoto y durante la embriogénesis temprana, para permitir la toti o pluripotencia.

Los resultados recientes también muestran una disminución en los relojes epigenéticos durante las primeras etapas de la embriogénesis. Después de reiniciar, el programa de software de desarrollo se ejecutará con una precisión asombrosa durante las diversas etapas de desarrollo para dar lugar a muchos tejidos y tipos de células diferentes. A medida que se ejecuta el programa, ocurren cambios epigenéticos, no al azar o estocásticamente (aunque influenciados por señales ambientales y sujetos a variaciones biológicas), sino en gran parte a través de una secuencia predeterminada de eventos establecidos por la información codificada en el ADN. En etapas posteriores del desarrollo y en la edad adulta, a medida que se ejecuta el programa, también lo hacen los cambios epigenéticos que definen las funciones y características de una miríada de células en muchos tejidos diferentes.

A medida que se ejecuta el programa de software, el reloj avanza en nuestras células. Incluso durante el desarrollo embrionario, la edad epigenética aumenta, lo que nuevamente sugiere que el proceso de envejecimiento está relacionado con el desarrollo. Reprogramar una célula envejecida implica reiniciar el software, lo que implica restablecer el epigenoma. Incluso se ha observado la reversión del envejecimiento celular con factores de Yamanaka en células de supercentenarios. No se comprende bien exactamente cómo se reinicia el programa de software durante la reproducción, la transferencia nuclear somática y la pluripotencia inducida. Incluso si no son procesos idénticos, todos deben implicar un reinicio de la información epigenética y la regulación transcripcional posterior, la expresión génica y los cambios en las proteínas. En un estudio histórico, la expresión de tres de los cuatro factores de Yamanaka restauró la información epigenética juvenil y restauró la visión en ratones de edad avanzada. Los autores interpretaron estos resultados como evidencia de que las células retienen la información epigenética juvenil, pero una explicación alternativa es que, dado que la reprogramación induce una especie de restablecimiento de fábrica, el epigenoma cambia hacia un estado anterior en la ejecución del software y, en consecuencia, las células se desplazan hacia un estado de información epigenética más juvenil.

No es sorprendente que recientemente se hayan establecido varias empresas bien financiadas para aprovechar la reprogramación y desarrollar terapias de rejuvenecimiento, aunque aún quedan muchos desafíos. Como han demostrado los estudios en ratones, la inducción de la pluripotencialidad con factores de Yamanaka in vivo puede ser dañina, incluso desencadenar cáncer. El descubrimiento de la reprogramación parcial, que permite rejuvenecer las células sin desdiferenciarlas, es una alternativa prometedora. Aunque los mecanismos son poco conocidos, la reprogramación parcial reduce la edad epigenética (aunque no a cero como la reprogramación completa) y conduce a mejoras funcionales en las células. Tal vez la reprogramación parcial induce un rebobinado del software y, en consecuencia, un cambio en el epigenoma a un estado anterior en el programa de desarrollo que, a diferencia de un reinicio del software (es decir, una reprogramación completa), mantiene el contexto celular.

Si las células rejuvenecidas, incluso si se diferencian, mejoran un tejido envejecido es, literalmente, la pregunta del billón de dólares. El estudio mencionado anteriormente que restaura la visión en ratones viejos con reprogramación sugiere que es posible. Por otro lado, si la presbicia se debe a que el cristalino se vuelve cada vez más grueso como un proceso continuo de desarrollo, restablecer el programa de desarrollo no revertirá el crecimiento excesivo. Por lo tanto, reiniciar o rebobinar el programa de software de desarrollo para rejuvenecer las células y lograr beneficios clínicos en los tejidos envejecidos es muy prometedor, pero probablemente requerirá un ajuste fino considerable, así como la adaptación a tejidos específicos y procesos degenerativos.

En resumen, el envejecimiento como un defecto de diseño de software es una desviación radical de las teorías basadas en daños que hasta ahora han prevalecido en biogerontología y merece más investigación ya que podría ser la respuesta a nuestro deseo de vivir más años.