¿Es posible revertir el envejecimiento celular por medios químicos?

Índice

• Las causas de envejecimiento
• ¿Se puede revertir el envejecimiento celular por medios químicos?

Las causas de envejecimiento

Toda la vida depende del almacenamiento y preservación de la información. En los organismos eucariotas hay dos depósitos principales de información: el genoma y el epigenoma. Aunque estos depósitos de información funcionan de forma interdependiente para coordinar la producción y el funcionamiento de la maquinaria molecular de la vida, son diferentes en aspectos fundamentales. La información genética es digital y en gran medida consistente en todas las células del cuerpo a lo largo de la vida de un individuo. Por el contrario, la información epigenética está codificada por un sistema analógico-digital menos estable, que varía entre células y cambia en respuesta al entorno y con el tiempo.

Se sabe que al menos una docena de “características distintivas del envejecimiento” contribuyen al deterioro y disfunción de las células a medida que envejecen. La pérdida de información epigenética, que da lugar a cambios en la expresión genética, conduce a la pérdida de identidad celular. Estos hallazgos son consistentes con la Teoría de la Información del Envejecimiento, que propone que una disminución de la información, específicamente de la información epigenética, desencadena una cascada de eventos, que incluyen disfunción mitocondrial, inflamación y senescencia celular, lo que conduce a una progresiva disminución de la función celular y tisular, que se manifiesta como envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad. Anteriormente se ha demostrado en ratones que las lesiones celulares, como las roturas de la doble cadena del ADN y el aplastamiento de las células, promueven la pérdida de información epigenética, lo que puede conducir a lo que parece ser una aceleración del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad.

La senescencia celular es un estado de detención permanente del ciclo celular que facilita la reparación de heridas, la remodelación de tejidos y la prevención del cáncer al detener la proliferación en células envejecidas y dañadas. La senescencia se asocia con alteraciones en la morfología celular, la arquitectura de la cromatina y la liberación de factores inflamatorios en un proceso denominado fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). La transición a la senescencia celular puede iniciarse por una pérdida de información epigenética, así como por un acortamiento de los telómeros, un daño irreparable en el ADN nuclear y el ADN citoplasmático. La acumulación de células senescentes con la edad promueve la inflamación y genera especies reactivas de oxígeno (ROS) adicionales, tanto localmente como en todo el organismo, lo que contribuye a una amplia gama de enfermedades relacionadas con la edad, desde la degeneración macular hasta el aumento de la presión arterial y la desregulación metabólica.

A partir de 1962, Gurdon y otros demostraron que los núcleos contienen la información necesaria para generar nuevos individuos con una esperanza de vida normal. En 2006, Takahashi y Yamanaka demostraron que la expresión de cuatro factores de transcripción, OCT3, SOX2, KLF4 y c-MYC (conocidos colectivamente como "OSKM"), reprograma el potencial de desarrollo de las células adultas, permitiéndoles convertirse en células de diversos tipos. Estos hallazgos iniciaron el campo de la reprogramación celular, con una serie de publicaciones en la década de 2000 que muestran que la identidad de muchos tipos diferentes de células adultas de diferentes especies podría borrarse para convertirse en células madre pluripotentes inducidas, comúnmente conocidas como "iPSC".

La capacidad de los factores de Yamanaka para borrar la identidad celular planteó una pregunta clave: ¿es posible revertir el envejecimiento celular in vivo sin provocar un crecimiento celular descontrolado y una tumorigénesis? Inicialmente, no lo parecía, ya que en experimentos con ratones murieron dos días después de expresar OSKM. Pero diversos trabajos han confirmado que es posible mejorar de forma segura la función de los tejidos in vivo pulsando la expresión de OSKM o expresando continuamente solo OSK, omitiendo el oncogén c-MYC.

Actualmente se han reprogramado numerosos tejidos, incluidos el tejido cerebral, el riñón y el músculo, sin causar cáncer. De hecho, la expresión de OSK en todo el cuerpo de los ratones extiende su vida útil. En conjunto, estos resultados son consistentes con la existencia de una "copia de respaldo" de un epigenoma juvenil, uno que puede restablecerse mediante reprogramación parcial para recuperar la función del tejido, sin borrar la identidad celular ni causar tumorigénesis.

¿Se puede revertir el envejecimiento celular por medios químicos?

Las aplicaciones traslacionales actuales destinadas a tratar lesiones, revertir el envejecimiento y tratar enfermedades relacionadas con la edad dependen de la entrega de material genético a los tejidos diana a través de métodos como la introducción de ARN mediada por nanopartículas lipídicas y de virus adenoasociados (AAV). Sin embargo, estos enfoques son costosos y plantean problemas de seguridad debido a la introducción de material genético en el cuerpo. Desarrollar una alternativa química que imite las propiedades rejuvenecedoras de OSK puede ayudar a reducir costos y acortar la duración del desarrollo de la medicina regenerativa.

Un nuevo estudio publicado en la revista Aging desarrolló y utilizó un ensayo cuantitativo de compartimentación nucleocitoplasmática (NCC) que era capaz de distinguir entre células viejas, jóvenes y senescentes. Esto les ayudó a identificar varios cócteles químicos que podrían revertir la edad transcriptómica y rejuvenecer las células en la misma medida que la sobreexpresión de OSK.

David Sinclair y su equipo de investigadores indicaron el deterioro de la compartimentación nucleocitoplasmática (NCC) como una de las características del envejecimiento mejor conservadas. Esto se debe a que puede visualizarse como la incapacidad de las proteínas para importarse al núcleo y la fuga de proteínas nucleares, lo que conduce a la agregación de proteínas en el citosol y a un aumento de la permeabilidad nuclear.

Introdujeron el sistema informador NCC en fibroblastos humanos de un donante de 22 años y vincularon eGFP a la señal de exportación nuclear (NES) y mCherry a la señal de localización nuclear (NLS). Observaron que la localización celular de los fibroblastos jóvenes sanos estaba separada, mientras que se observó que los fibroblastos de un paciente con síndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) de 14 años o de un donante de 94 años estaban agrupados en el citoplasma.

Se observó agregación de mCherry en el citoplasma junto con colocalización con eGFP en fibroblastos senescentes. Se informó que la señal de colocalización era mayor en las células senescentes en comparación con las células inactivas. La comparación de células jóvenes inactivas con células viejas inactivas indicó una regulación positiva de 190 genes y una regulación negativa de 326 genes. Se informó que la expresión de OSK durante cuatro días aumenta la expresión del 65,3% de los genes regulados negativamente y disminuye la expresión del 43,2% de los genes regulados positivamente, restaurando así aproximadamente la mitad de los genes que cambiaron debido a la senescencia. Este proceso se denomina método EPOCH, que significa programación epigenética de la salud de las células antiguas. También se observó que el tratamiento con OSK restablecía la integridad de NCC en células senescentes, que era comparable a la población de células no senescentes.

También se informó que los seis cócteles reducen significativamente la edad transcriptómica y la edad cronológica de las células senescentes NCC. Se descubrió que los cócteles preparados para ratones poseen un efecto antienvejecimiento más fuerte y consistente en el transcriptoma celular en comparación con los cócteles humanos. También se observó que los cócteles químicos regulaban positivamente las vías asociadas a la respiración y regulaban negativamente varias vías asociadas a la inflamación.

Los análisis transcriptómicos de la reprogramación epigenética mediante OSK y cócteles de rejuvenecimiento indican que estas intervenciones mejoran ampliamente las características de la senescencia, como lo ilustran los cambios sorprendentes en los patrones de expresión genética asociados a la senescencia que involucran inflamación, metabolismo mitocondrial, función lisosomal, apoptosis, p53 y señalización de crecimiento. Además, la observación de los relojes transcriptómicos de que los seis cócteles químicos, C1-C6, disminuyeron la edad biológica y cronológica por debajo incluso de la de las poblaciones de células no senescentes, indica que los cócteles son potentes y capaces de revertir la disfunción celular asociada a la senescencia. A pesar de las diferencias en la composición de los cócteles químicos de ratón y de humanos, ambos afectaron principalmente al mismo grupo de genes, lo que sugiere que los efectos pueden estar operando a través de vías compartidas.

Por lo tanto, se puede concluir que los cócteles químicos no solo fueron capaces de revertir el impacto de la senescencia en NCC, sino que también fueron capaces de revertir firmas transcripcionales clave de la senescencia.

Aunque el potencial de estas y otras combinaciones de sustancias químicas para lograr cEPOCH es grande, desde el tratamiento de la ceguera hasta la insuficiencia hepática y el daño de la piel, a la luz de los efectos tóxicos de la expresión de los cuatro factores de Yamanaka en ratones, es fundamental que la seguridad de los cócteles de rejuvenecimiento químico se prueba rigurosamente en modelos animales mamíferos antes de que se inicien los ensayos en humanos. Aunque el análisis transcriptómico no indicó ninguna pluripotencia en desarrollo, basándose en la ausencia de ARNm para genes protumorales como NANOG y mediante análisis de secuencia de ARN en busca de firmas de pluripotencia, la única manera de evaluar la seguridad total de estos y otros cócteles rejuvenecedores es para probar sus efectos en múltiples modelos animales, prestando especial atención a los signos de displasia tisular o cáncer. Hasta la fecha, los experimentos con métodos de rejuvenecimiento genético y químico indican que las células poseen una barrera para volverse demasiado jóvenes o perder por completo su identidad, como las iPSC creadas con OSKM. Comprender esta supuesta barrera también aceleraría la identificación y el desarrollo de métodos mejorados de reversión de la edad.