Los niveles de hierro en sangre podrían ser clave para ralentizar el envejecimiento

Índice

• ¿Por qué no envejecemos todos por igual?
• ¿Qué genes influyen en el envejecimiento?
• Los niveles de hierro pueden ser la clave para ralentizar el envejecimiento

¿Por qué no envejecemos todos por igual?

El envejecimiento biológico (el ritmo al que nuestros cuerpos se deterioran con el tiempo) varía entre las personas y es el origen de las enfermedades más mortales del mundo, incluidas las enfermedades cardíacas, la demencia y el cáncer.

El envejecimiento humano se caracteriza por una disminución progresiva de la capacidad de mantener la homeostasis, lo que conduce a la aparición de enfermedades relacionadas con la edad y, finalmente, a la muerte. Sin embargo, existe mucha variación entre las personas: algunos experimentan enfermedades crónicas tempranamente y mueren antes de los 60 años, mientras que otros pueden llegar a una vejez excepcional, a menudo libre de enfermedades hasta los últimos años de vida. Una vida larga y saludable está determinada por muchos factores diferentes, incluidos el estilo de vida, el medio ambiente, la genética y el puro azar. Estimaciones recientes sugieren que los componentes genéticos tanto de la esperanza de vida humana (es decir, el número de años vividos) como de la esperanza de vida (el número de años vividos con buena salud y sin morbilidades) son sólo alrededor del 10%, lo que dificulta los estudios genéticos de estos rasgos, ya que el ruido tiende a oscurecer los efectos a menos que los tamaños de muestra sean grandes.

Sin embargo, con muestras suficientemente grandes, los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) de los rasgos del envejecimiento tienen el potencial de identificar genes y vías implicadas en el proceso de envejecimiento humano. Los GWAS han intentado identificar loci y vías relacionadas con la esperanza de vida, la esperanza de vida de los padres y la supervivencia hasta una vejez excepcional (a menudo llamada longevidad) con cierta superposición entre los hallazgos. Los análisis multivariados de rasgos correlacionados ofrecen la perspectiva de un mayor poder, especialmente cuando las muestras no se superponen, y pueden identificar variantes que influyen en un proceso de envejecimiento subyacente común.

¿Qué genes influyen en el envejecimiento?

Los investigadores reunieron información de tres conjuntos de datos públicos para permitir un análisis con un detalle sin precedentes. El conjunto de datos combinado equivalía a estudiar 1,75 millones de esperanzas de vida o más de 60.000 personas extremadamente longevas.

El equipo identificó diez regiones del genoma relacionadas con una larga vida, salud y longevidad. También encontraron que los conjuntos de genes relacionados con el hierro estaban sobrerrepresentados en su análisis de las tres medidas del envejecimiento.

En este estudio evaluaron el grado de superposición genética entre los GWAS publicados de tres tipos diferentes de fenotipos de envejecimiento (esperanza de salud, esperanza de vida de los padres y longevidad (definida como supervivencia hasta una edad superior al percentil 90)) y realizaron un metanálisis multivariado para identificar genes relacionadas con el envejecimiento saludable. Posteriormente, caracterizaron los efectos específicos de sexo y edad de los loci que afectan los tres rasgos del envejecimiento y buscaron asociaciones reportadas con fenotipos y enfermedades relacionados con la edad. Finalmente, vincularon la señal observada en estos loci con la expresión de genes específicos, incluidos algunos que actualmente se estudian en organismos modelo, e identificaron vías implicadas en el envejecimiento saludable.

Las correlaciones genéticas entre la esperanza de vida, la esperanza de vida de los padres y la longevidad (GWAS) revelan que estos rasgos comparten el 50% o más de su genética subyacente. Al realizar un metanálisis multivariado de las estadísticas resumidas de GWAS, destacaron 24 regiones genómicas que influyen en uno o más de los rasgos. Diez regiones son de particular interés ya que se asocian con los tres rasgos del envejecimiento y, como tales, son candidatas probables para capturar procesos de envejecimiento intrínsecos, en lugar de fuentes extrínsecas del envejecimiento.

Cinco de los loci de interés no están asociados a un nivel significativo en todo el genoma en ningún conjunto de datos individual, incluida la región cercana a FOXO3, que hasta ahora sólo se ha destacado en estudios de asociación de genes candidatos y nunca en la importancia de todo el genoma. Los efectos de los loci de interés sobre la esperanza de vida de hombres y mujeres son en gran medida los mismos, aunque su efecto sobre la supervivencia puede ser ligeramente más fuerte en la mediana edad (40 a 60 años) en comparación con la vejez (>80 años).

Encontraron que la variante que prolonga la vida cerca de FOXO3 está asociada con un retraso en la edad de la menarquia y una disminución en el volumen intracraneal y las capacidades cognitivas. Por lo tanto, parece que hay loci que exhiben efectos antagónicos, aunque no se sabe si esto se debe a una verdadera pleiotropía o a la vinculación de variantes causales dentro de una región. Si lo primero fuera cierto, esto se sumaría a la evidencia existente sobre la pleiotropía antagonista en humanos, que incluye dos estudios recientes que mostraron efectos pleiotrópicos antagonistas para genes implicados en la enfermedad de las arterias coronarias y el envejecimiento.

El alelo ApoE ε4 es excepcional en este sentido, ya que su efecto es más fuerte en las mujeres y aumenta con la edad, probablemente debido a su conocido vínculo con la enfermedad de Alzheimer. Encontraron que estos loci de interés se colocalizan con la expresión de 28 genes cis (regiones de ADN no codificante que regulan la transcripción de genes cercanos) y 50 genes trans (genes o productos genéticos, como factores de transcripción y ARN reguladores, que controlan la expresión de genes diana ubicados en diferentes moléculas de ADN), algunos de los cuales se sabe que se expresan diferencialmente con la edad.

Por último, encontraron que estos genes están enriquecidos en siete conjuntos de genes característicos (particularmente el metabolismo del hemo) y 32 vías biológicas que se superponen en gran medida (incluidas la apoptosis y la homeostasis) y, de acuerdo con las vías resaltadas, encontraron un papel causal para los niveles de hierro en la vida sana.

Se ha demostrado previamente que varios de los genes que identificaron influyen en la esperanza de vida en experimentos con organismos modelo. Por ejemplo, la eliminación de los ortólogos de APOE, LDLR, CDKN2B y RBM38 en ratones acorta su vida útil, mientras que la eliminación de IGF1R tiene el efecto contrario. De manera similar, se ha demostrado que la sobreexpresión del ortólogo FOXO3 en Drosophila melanogaster y el ortólogo SNCA en Caenorhabditis elegans extiende sus respectivas vidas.

Los niveles de hierro pueden ser la clave para ralentizar el envejecimiento

Además de las características descubiertas en organismos modelo, los resultados sugieren que el metabolismo del hemo puede desempeñar un papel en el envejecimiento humano. Esta vía incluye genes implicados en el procesamiento del hemo y la diferenciación de eritroblastos (glóbulos rojos (RBC) inmaduros que se encuentran en la médula ósea). Aunque el enriquecimiento está impulsado en gran medida por genes vinculados al locus LDLR, los genes vinculados a otros loci de interés (como FOXO3, CDKN2B, LINC02513) están involucrados en vías biológicas similares: diferenciación mieloide, homeostasis de eritrocitos y homeostasis química.

La síntesis de hemo disminuye con la edad y su deficiencia conduce a la acumulación de hierro, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. A su vez, la acumulación de hierro ayuda a los patógenos a mantener una infección, lo que concuerda con el conocido aumento de la susceptibilidad a las infecciones con la edad.

En el cerebro, la homeostasis anormal del hierro se observa comúnmente en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson y la esclerosis múltiple. La concentración plasmática de ferritina, un indicador de la acumulación de hierro cuando no se ajusta a los niveles plasmáticos de hierro, se ha asociado con la mortalidad prematura en estudios observacionales y se ha relacionado con enfermedades hepáticas, osteoartritis e inflamación sistémica en estudios de resonancia magnética.

Los investigadores confirmaron esto utilizando un método estadístico, conocido como aleatorización mendeliana, que sugirió que los genes implicados en el metabolismo del hierro en la sangre son en parte responsables de una vida larga y saludable. También afirman que diseñar un fármaco que pueda imitar la influencia de la variación genética en el metabolismo del hierro podría ser un paso futuro para superar algunos de los efectos del envejecimiento, pero hacen falta más estudios para poder llevar a cabo esta idea.

Estos hallazgos sugieren firmemente que los niveles altos de hierro en la sangre reducen nuestros años de vida saludables, y mantener estos niveles bajo control podría prevenir daños relacionados con la edad. Además, estos hallazgos sobre el metabolismo del hierro también podrían comenzar a explicar por qué niveles muy altos de carne roja rica en hierro en la dieta se han relacionado con afecciones relacionadas con la edad, como las enfermedades cardíacas.