¿Cómo afecta la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo al Alzheimer?

Índice

• ¿Qué son las mitocondrias?
• ¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?
• ¿Cómo se relacionan las mitocondrias y el Alzheimer?
• Metabolismo alterado debido a disfunción dinámica
• Estrés oxidativo mediado por mitocondrias
• Bajo rendimiento bioenergético mitocondrial
• Mecanismo de Transporte Inadecuado y Autofagia
• ¿Cómo mejorar la dinámica mitocondrial para prevenir el Alzheimer?

¿Qué son las mitocondrias?

Las mitocondrias son los orgánulos celulares que generan la mayor parte de la energía química necesaria para activar las reacciones bioquímicas de la célula.

Son esenciales para el metabolismo energético celular, la regulación de especies reactivas de oxígeno, la apoptosis, la homeostasis del calcio, el envejecimiento y la regeneración.

La estructura mitocondrial es muy dinámica, cambiando entre la morfología de grano y de hilo con frecuencia a través de un proceso conocido como fusión y fisión.

La fusión provoca la fusión de las mitocondrias en una sola, combinando el contenido celular con el ADN mitocondrial (ADNmt) para convertirse en un orgánulo más rico en recursos. La fisión conduce a la reproducción mitocondrial y regula la apoptosis, la mitofagia y la alteración de las demandas bioenergéticas.

Los mecanismos de fusión y fisión mitocondrial y el movimiento mitocondrial se conocen como "dinámica mitocondrial".

La mitofagia y la dinámica mitocondrial son, por lo tanto, procesos esenciales en el control de calidad de las mitocondrias.

¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurológica que causa déficits cognitivos y conductuales progresivos. Incluye la incapacidad de formar recuerdos recientes y la pérdida de recuerdos previamente esenciales. El Alzheimer afecta la cognición declarativa y no declarativa. Los pacientes tienen problemas para razonar, comprender conceptos intelectuales e incluso hablar.

La enfermedad de Alzheimer de inicio temprano es un tipo raro de enfermedad de Alzheimer, que representa alrededor del uno al dos por ciento de todos los casos.

Las mutaciones en los locus de la proteína precursora beta-amiloide (APP), presenilina 1 (PS1 o PSEN1) y presenilina 2 (PS2 o PSEN2) causan el Alzheimer familiar. El Alzheimer familiar mucho más temprano es causado por mutaciones en estos genes, que provocan un aumento en la sobreoferta de amiloide.

No obstante, la forma más común de Alzheimer esporádico de inicio tardío, que aparece después de los 65 años y está asociada con el genotipo APOE4.

Una combinación de variables genéticas, ambientales y conductuales juega un papel importante en el esporádico de inicio tardío.

¿Cómo se relacionan las mitocondrias y el Alzheimer?

El mal funcionamiento mitocondrial se ha relacionado con el desarrollo de casi todas las enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer.

Según la investigación actual, la disfunción de la homeostasis del calcio mitocondrial está relacionada con tau y otras comorbilidades en la enfermedad de Alzheimer.

Existe mucha evidencia de que el mal funcionamiento mitocondrial y el daño oxidativo juegan un papel en la etiología de la enfermedad de Alzheimer. De hecho, la disfunción mitocondrial tiene un impacto temprano significativo en el Alzheimer.

La formación de lipofuscina en las neuronas es causada por una digestión de autofagia insuficiente de macromoléculas y orgánulos dañados oxidativamente, lo que empeora la disfunción neuronal. Por lo tanto, la autofagia podría ser una diana terapéutica en la génesis de la enfermedad de Alzheimer.

La dislocación de las mitocondrias puede ocurrir debido a las interacciones con los elementos del citoesqueleto, particularmente los microtúbulos, así como los procesos mitocondriales internos. No está claro si estas variaciones se deben a diferencias genéticas.

Además, las mitocondrias en las células de la enfermedad de Alzheimer son perinucleares, con solo unos pocos orgánulos energéticos en los procesos distantes. Normalmente estarían dispersos en células sanas y serían esenciales para la actividad sináptica, las bombas de canales iónicos, la exocitosis y otras funciones. La elevación de las especies oxidativas reactivas y las pérdidas en las capacidades metabólicas caracterizan a las neuronas de Alzheimer, y estas alteraciones son visibles en las primeras etapas del curso de la enfermedad.

Se observaron niveles más bajos de proteína piruvato deshidrogenasa (PDH) y disminución de la respiración mitocondrial en el cerebro 3xTg-AD (un modelo animal de enfermedad de Alzheimer), lo que indica una disfunción mitocondrial a los tres meses de desarrollo. También se encontró una mayor generación de peróxido de hidrógeno y peroxidación lipídica en animales 3xTg-AD, lo que indica un aumento del estrés oxidativo. A los nueve meses, los ratones 3xTg-AD tenían significativamente más beta amiloide mitocondrial (A), lo que se relacionó con un aumento en la unión de A al alcohol deshidrogenasa (ABAD). Las neuronas embrionarias generadas a partir del hipocampo de ratones 3xTg-AD mostraron una reducción significativa en la respiración mitocondrial y una elevación en la glucólisis.

Estos hallazgos indican que en las neuronas del hipocampo embrionario existe una disfunción mitocondrial que persiste en las hembras durante todo el período reproductivo y se agrava con el envejecimiento biológico.

Metabolismo alterado debido a disfunción dinámica

La etiología de la EA ha suscitado un acalorado debate. El agregado grueso extracelular de amiloide-β (Aβ) que contiene placas seniles se ha relacionado con el inicio y la progresión de la enfermedad. La proteína tau asociada a los microtúbulos, por otro lado, es otra proteína identificada como un participante clave en el Alzheimer, ya que sus fibrillas agregadas e hiperfosforiladas mantienen el espacio neuronal como ovillos neurofibrilares (NFT, por sus siglas en inglés) en áreas vulnerables de los cerebros con Alzheimer (es decir, el hipocampo y las cortezas). Aunque todavía se desconoce mucho sobre la etiología de la enfermedad de Alzheimer, las indicaciones apuntan a la dinámica mitocondrial como una razón probable.

Las neuronas dependen de la producción de ATP mitocondrial para crear potenciales de membrana axonal y sináptica y mantener los gradientes iónicos. La actividad de fosforilación oxidativa (OXPHOS) está estrictamente regulada por los niveles constantes de Ca2+ en la matriz mitocondrial. Desafortunadamente, si el metabolismo mitocondrial se intoxica debido a la conversión excesiva de Ca2+ del RE o al aumento de Ca2+ citosólico, esto puede aumentar el estrés oxidativo, obstruir la permeabilización de la membrana mitocondrial y reducir la producción de ATP, todo lo cual puede conducir a la muerte celular.

Una extensa investigación ha acumulado evidencia de que la dishomeostasis del Ca2+ y la disfunción mitocondrial ocurren en las neuronas del cerebro con Alzheimer. Como centros energéticos y de energía de la célula, las mitocondrias son cruciales para la proliferación celular, y los defectos en la dinámica mitocondrial con frecuencia preceden a muchas de las enfermedades neurodegenerativas.

Los niveles reducidos de ATP y la función mitocondrial con una mayor producción de ROS son signos de Alzheimer. El daño mitocondrial también se puede ver en los tejidos periféricos de los pacientes con Alzheimer. Del mismo modo, la dinámica mitocondrial y la bioenergética se interrumpen en los fibroblastos de pacientes con Alzheimer y dishomeostasis del Ca2+. Se cree que otras alteraciones relacionadas con el Ca2+ mitocondrial, como la amortiguación del Ca2+ mitocondrial, la dinámica mitocondrial (tráfico, fisión y fusión) y la mitofagia, están alteradas en el Alzheimer y son causadas por la dishomeostasis del Ca2+ mitocondrial antes de la muerte celular.

A diferencia de los procesos de fisión/fusión, la actividad mitocondrial también está controlada por la ubicación de los orgánulos dentro de la célula. El citoesqueleto y las proteínas asociadas regulan la distribución mitocondrial, asegurando que los lugares con altas demandas metabólicas reciban la mayor cantidad. Curiosamente, la dinámica mitocondrial afecta la distribución mitocondrial: tanto los alelos de fisión con mitocondrias extendidas (como los mutantes de DLP-1) como los mutantes de fusión con mitocondrias pequeñas y esféricas (como los mutantes de OPA-1) producen alteraciones en la distribución mitocondrial en la célula.

Más importante aún, debido a que las neuronas tienen demandas de energía mucho más altas que cualquier otro tipo de célula y dependen de integridad mitocondrial, este equilibrio es crítico para la función cerebral. Cualquier interrupción en la función mitocondrial predispondría a la neurona a varias consecuencias negativas, incluida la neurodegeneración que se encuentra en la enfermedad de Alzheimer.

Se desconocen las causas directas del Alzheimer esporádico de inicio tardío, aunque la edad es un factor de riesgo importante.

Estrés oxidativo mediado por mitocondrias

La investigación actual indica que el estrés oxidativo es la causa principal de la patología relacionada con la enfermedad de Alzheimer, y existe evidencia sustancial que respalda esta afirmación. Un biomarcador de daño oxidativo, la 8-hidroxiguanosina (8-OHG), aparece décadas antes de que aparezcan las placas seniles de Aβ. Al mismo tiempo, los ratones transgénicos Tg2576 mutantes en AβPP muestran daño oxidativo antes de la agregación de Aβ. Cuando se genera Aβ, se oxida y los enlaces cruzados de tirosina hacen que el péptido sea insoluble y, por lo tanto, es más probable que se acumule. Por lo tanto, Aβ es perjudicial para la célula en su estado consolidado porque aumenta el estrés oxidativo y daña la función mitocondrial.

Además, las reacciones que ocurren dentro de una neurona garantizan la producción regular de un alto número de ROS: la célula no neuronal promedio usa 1.013 moléculas de O2 por día en procesos metabólicos, y se producen alrededor de 1.011 radicales libres. La función sináptica se daña cuando Aβ se acumula en las terminales sinápticas. Aβ también puede inducir daño a las mitocondrias sinápticas. Se prevé que la destrucción mitocondrial en las mitocondrias sinápticas sea mayor que en las mitocondrias del cuerpo celular. Es posible que las mitocondrias sinápticas dañadas no proporcionen suficiente energía a las sinapsis, lo que da como resultado una disminución de la neurotransmisión y, eventualmente, una falla intelectual.

Numerosos estudios recientes han descubierto que Aβ se une a proteínas mitocondriales como la proteína de fisión mitocondrial Drp1, la proteína de membrana externa mitocondrial VDAC y las proteínas de la matriz mitocondrial alcohol deshidrogenasa de unión a Aβ y CypD y que estas conexiones anómalas causan producción severa de radicales libres, fragmentación mitocondrial y biogénesis mitocondrial, lo que conduce inevitablemente a la función mitocondrial. Además, Aβ mejora la capacidad del calcio para ingresar a la célula. Luego, las mitocondrias absorben el calcio, que es uno de los reguladores de calcio de la célula. Cuando grandes cantidades de A interactúan con VDAC1 e impiden el transporte de proteínas mitocondriales, las mitocondrias se vuelven disfuncionales. Se producen más radicales libres debido a este mal funcionamiento. La creación y eliminación de radicales libres están desequilibradas, lo que resulta en estrés oxidativo.

Bajo rendimiento bioenergético mitocondrial

En la enfermedad de Alzheimer, hay un cambio generalizado de la síntesis de energía glucolítica hacia el uso de cuerpos cetónicos, un combustible alternativo. Una disminución del 45% en la utilización de glucosa cerebral en los cerebros de Alzheimer se acompaña de una disminución en la expresión de enzimas glucolíticas y la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa (PDH).

El “modelo cíbrido” de la enfermedad de Alzheimer ha revelado que el mal funcionamiento mitocondrial desempeña un papel en la progresión de la enfermedad. La actividad de la COX se reduce, el potencial de la membrana mitocondrial se reduce, la movilidad y la motilidad mitocondrial se reducen, el estrés oxidativo aumenta, la caspasa-3 se sobreactiva y la producción de Ab aumenta en las células cíbridas de AD.

Además, los hijos de mujeres con enfermedad de Alzheimer tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, lo que implica herencia mitocondrial materna humana.

Mecanismo de Transporte Inadecuado y Autofagia

Una de las alteraciones dañinas en los principales trastornos neurodegenerativos es la alteración del transporte mitocondrial (MT). La familia de kinesina-1 (KIF5) es el motor principal que facilita el transporte mitocondrial. La cadena pesada de KIF5 (KHC) tiene un dominio motor N-terminal activo para ATPasa y un motivo de cola C-terminal de unión a carga.

La mutación del gen Miro, también conocido como MIRO, inhibe el tránsito mitocondrial anterógrado y reduce el número de mitocondrias en las terminales sinápticas periféricas.

Según una nueva investigación, la mitofagia mediada por PINK1/Parkin protege la viabilidad y la eficiencia mitocondrial. La acumulación gradual de la supuesta proteína quinasa 1 (PINK1) inducida por PTEN en la superficie de las mitocondrias lesionadas precede a la translocación de Parkin del citosol a las mitocondrias en este tipo de mitofagia.

La inducción de mitofagia está relacionada con cambios en la movilidad mitocondrial. La mitofagia se complementa con un tránsito mitocondrial anterógrado disminuido debido a la degradación de Miro mediada por Parkin. Según un nuevo análisis, la mitofagia mediada por Parkin aumenta sustancialmente en las neuronas de Alzheimer de modelos murinos y cerebros humanos. Como resultado, el transporte anterógrado de mitocondrias axonales disminuye en estas neuronas.

Varias mitocondrias crecen y se desorganizan estructuralmente a medida que el cerebro envejece, mientras que los lisosomas eventualmente acumulan el polímero no degradable lipofuscina. Terman y Brunk propusieron la teoría del envejecimiento del eje mitocondrial-lisosomal, según la cual el desgaste mitocondrial comienza a disminuir con la edad, lo que resulta en un aumento del estrés oxidativo, acumulación de orgánulos dañados y lipofuscina, reducción de la producción de ATP, descarga de factores apoptóticos, y, en última instancia, la muerte celular.

Como resultado, se descubrió que la autofagocitosis de las mitocondrias es común en la enfermedad de Alzheimer.

Por último, la mitofagia defectuosa conduce a la acumulación de mitoplasto disfuncional, lo que conduce a la progresión del Alzheimer. Para garantizar una mitofagia eficaz, el autofagosoma que contiene mitoplasto debe fusionarse con un lisosoma, y el lisosoma debe provocar la digestión de estos orgánulos. Recientemente, se ha encontrado que las neuronas de pacientes afectados con Alzheimer exhiben una acumulación anormal de vacuolas autofagosomales. En investigaciones posteriores, se observó que la acumulación de vacuolas autofagosómicas se produce debido a la disfunción lisosomal y la fusión defectuosa entre el autofagosoma y el lisosoma.

¿Cómo mejorar la dinámica mitocondrial para prevenir el Alzheimer?

1- Uso de antioxidantes

Hasta hace unos años, el principal obstáculo para desarrollar una terapia eficaz para el Alzheimer era la incapacidad de aumentar el potencial redox dentro de las mitocondrias. Recientemente, varios estudios informaron avances potenciales en la mejora del potencial antioxidante de las mitocondrias mediante el uso de antioxidantes que se dirigen específicamente a los radicales libres mitocondriales. Estas moléculas ofrecen varias ventajas, incluida la compartimentación preferencial dentro de las mitocondrias, la rápida neutralización de los radicales libres y el reciclaje de estos compuestos sin que hasta el momento se haya informado una toxicidad mitocondrial significativa.

Uno de los antioxidantes que se han estudiado es acetil-L-carnitina (ALCAR) y ácido R-αlipoico (LA) en ratas geriátricas. Estos hallazgos fueron respaldados por una restauración significativa en la función de las neuronas del hipocampo. Estas neuronas mostraron una menor cantidad de mitocondrias gigantes cuando se compararon los resultados con el grupo de control de la misma edad. En el examen microscópico electrónico, la mitocondria mostró menos anomalías ultraestructurales y no hubo ruptura de la cisterna en el grupo ALCAR/LA. La suplementación dietética con ALCAR/LA en ratas jóvenes indicó que se podrían lograr beneficios más pronunciados si estos antioxidantes se suplementan a una edad temprana y con una manifestación temprana de la enfermedad en comparación con la suplementación realizada en la segunda mitad. ALCAR/LA parece ser una intervención terapéutica potencial para mejorar las disfunciones cognitivas en el Alzheimer.

Otros antioxidantes dirigidos a las mitocondrias, que incluyen MitoQ (un derivado de la quinolina mitocondrial), MitoVitE (un derivado de la vitamina E dirigida a las mitocondrias) y MitoPBN (un derivado de α-fenil-N-terc-butil nitrona), ayudan a trasladar estas moléculas activas a través de la bicapa lipídica mitocondrial.

En cuanto a los antioxidantes dirigidos a mitocondrias basados en aminoácidos y péptidos, estos compuestos se agrupan en antioxidantes dirigidos a mitocondrias debido a sus propiedades estructurales y conformacionales. Los siguientes antioxidantes dirigidos a las mitocondrias a base de aminoácidos y péptidos se desarrollaron para controlar el daño oxidativo inducido por los radicales libres dentro de las mitocondrias (1) Dmt-D-Arg-Phe-Lys NH2 (SS-02), (2) Phe-D- Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20), (3) D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31) y (4) Dmt-d-Arg-Phe-atnDAP-NH2 (SS -19). Estos compuestos son altamente permeables a la membrana celular y la membrana mitocondrial. La acción terapéutica de estos compuestos se ha atribuido a la reducción de la generación de ROS, la captación mitocondrial extensa, la inhibición de la deglución mitocondrial, la despolarización mitocondrial y la liberación prevenida de citocromo C. Por lo tanto, estos compuestos ofrecen un amplio potencial terapéutico para el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad como el Alzheimer.

2- Terapia celular

La terapia celular se está evaluando en modelos animales de laboratorio con Alzheimer. Se han generado con éxito neuronas y otras estructuras asociadas de tejido nervioso mediante el uso de células madre embrionarias (ESC) y células madre pluripotentes inducidas (iPSC), seguido de un trasplante exitoso a modelos animales de laboratorio para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, incluida el Alzheimer. El trasplante resultó en un aumento significativo en mtDNA (ADN mitocondrial), mRNA (ARN mensajero) y proteínas asociadas requeridas para la biogénesis mitocondrial y la fisión mitocondrial. Además, este protocolo de terapia dio como resultado una restauración significativa del funcionamiento mitocondrial y un aumento de los niveles de mitocondrias morfológicamente bien estructuradas en el tejido nervioso, lo que se reflejó en la mejora del funcionamiento cognitivo y la mejora clínica en modelos animales de laboratorio.

a)- Apuntando al inflamasoma

Entre los diversos inflamasomas, la categoría de inflamasomas NLRP3 desempeña un papel fundamental en el depósito de agregados de Aβ y, por lo tanto, tiene un papel importante en la patogenia del Alzheimer. Sobre la base de estas suposiciones, los investigadores realizaron varios estudios con microinhibidores del inflamasoma NLRP3 y descubrieron que estas moléculas mejoran la patología de esta enfermedad. Para respaldar la función del inflamasoma en la patogenia del Alzheimer, los investigadores postularon que el fármaco neurotrófico antiinflamatorio penetrante en el cerebro, CAD-31, mejora las capacidades cognitivas, regenera la pérdida sináptica, ayuda a eliminar los agregados de Aβ y restaura la bioenergética de las mitocondrias.

b)- Apuntando al proteasoma

Numerosos estudios han encontrado un papel mejorador de la activación del proteasoma en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Se utilizan diferentes estrategias para la activación del proteasoma, una vía eficiente involucrada en la génesis de la proteína quinasa A y el AMP cíclico (cAMP), que aumenta la función del proteasoma, disminuyendo posteriormente los niveles de agregados de tau y mejorando el funcionamiento de la función cognitiva.

c)- Apuntando al ADNmt

Con la progresión de la edad, se produce una acumulación de mutaciones en la mitocondria que suponen un mayor riesgo para la patogenia del Alzheimer. Para ralentizar el ritmo de estas mutaciones y corregirlas, se proponen diversas técnicas moleculares, que incluyen la tecnología de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas (CRISPR)/proteína asociada 9 (CRISPR/Cas9) que se utiliza actualmente para corregir las mutaciones nocivas en el genoma mitocondrial.

d)- Apuntando al colesterol mitocondrial

El depósito de colesterol en la membrana mitocondrial reduce la flexibilidad y la fluidez de la estructura de la membrana. Para respaldar esta propuesta, los estudios han encontrado una relación directa entre las enfermedades neurodegenerativas y los cambios en la composición lipídica mitocondrial. Recientemente, estudios en el modelo de ratón APP23 AD han encontrado que el colesterol provoca la inhibición del citocromo P450 46A1 (CYP46A1), lo que resulta en la acumulación de péptido Aβ en el cerebro.

3- Terapias biológicas

La manipulación de la función de la mitocondria a través de la expresión genómica selectiva de mtDNA ofrece una esperanza terapéutica crucial para los pacientes que padecen enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Para aumentar los niveles de ATP de la mitocondria, el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM) ha sido diseñado de tal manera que esta molécula diseñada pasa fácilmente a través de la membrana celular y mitocondrial y causa una expresión genómica selectiva, lo que provoca una reducción en los niveles de Aβ en 3xTg- ratones AD, aumenta los niveles de transtiretina (un potente inhibidor del agregado Aβ) y provoca una reducción en los niveles de mutaciones mitocondriales. Los estudios en animales de laboratorio han revelado que la proteína mitocondrial del factor de transcripción A humano recombinante (rhTFAM) da como resultado la restauración de la función cognitiva en un modelo de laboratorio de Alzheimer en comparación con el grupo de control.

4- Cambios en el estilo de vida

a) Restricción calórica

La restricción calórica conduce a la síntesis de novo de una mitocondria eficiente con una proporción eficiente de ATP/ROS, lo que conduce a una disminución de la producción de radicales libres/generada por ATP.

Además, la restricción calórica promueve la mitofagia de las mitocondrias defectuosas y la síntesis de la nueva mitocondria y restaura la función de varios genes, que pierden su expresión con el envejecimiento.

La restricción calórica da como resultado la acumulación de cuerpos cetónicos que posteriormente regula a la baja las vías inflamatorias al bloquear los inflamasomas y producir citocinas a partir de los monocitos. En el contexto de las enfermedades neurológicas, la restricción calórica ha demostrado específicamente importantes acciones inmunomoduladoras inflamatorias.

b) Precursores de NAD+

La suplementación con precursores de NAD+ provoca la regulación a la baja de las vías inflamatorias y promueve la fagocitosis del agregado Aβ y, por lo tanto, inhibe la progresión del Azheimer. Curiosamente, con la progresión de la edad, los niveles de NAD+ disminuyen, lo que provoca la hiperactivación de las vías mencionadas anteriormente, lo que sugiere una de las posibles vías patogénicas para la progresión del Alzheimer.

Una de las estrategias implica la restauración de la actividad de SIRT3 y SIRT1 mediante niveles crecientes directos de NAD+. En estudios preclínicos, el uso de suplementos de ratones 3xTgAD con nicotinamida, un precursor de NAD+, resultó en una reducción significativa de las placas amiloides.

Otros precursores de NAD+ que han resultados útiles contra la neuroinflamación y las enfermedades neuroinflamatorias son el resveratrol, la metformina o la espermidina.

c) Diferentes tipos de dietas

Varios estudios han establecido una relación entre la dieta y el Alzheimer. Se ha informado que varios ingredientes en la dieta mediterránea como ácidos grasos poliinsaturados, vitaminas, ingredientes en frutas y verduras y principios activos derivados de plantas medicinales como la curcumina tienen actividad tanto profiláctica como terapéutica contra el Alzheimer. Los investigadores han atribuido la mayor cantidad de polifenoles como flavonoles, resveratrol y ácidos grasos omega-3 en la dieta mediterránea, lo que mejora el funcionamiento cognitivo de la población geriátrica y, en adelante, ofrece protección contra enfermedades neurodegenerativas.

Otra dieta beneficiosa es la cetogénica. Los estudios preclínicos y clínicos han encontrado una disminución específica de la región en la utilización de glucosa en pacientes con Alzheimer, mientras que la utilización de cuerpos cetónicos no se ve afectada. La suplementación de componentes cetogénicos en la dieta aumenta el suministro de combustible alternativo al cerebro.

d) Ejercicio físico

El ejercicio físico continuo provoca la generación de radicales libres, lo que activa los mecanismos de protección y el funcionamiento mitocondrial. En estudios con modelos animales, se descubrió que el ejercicio reduce las placas de Aβ en la región del hipocampo del cerebro. La actividad física en el modelo animal de Alzheimer mejoró el estrés oxidativo, ayudó a la resistencia a la insulina y redujo los niveles de colesterol. De manera similar, los estudios han encontrado el papel fundamental del ejercicio en la inducción de la vascularización, la neurogénesis, la sinaptogénesis y la angiogénesis. Se observan ventajas adicionales al combinar el ejercicio y la restricción calórica en la restauración de la función neurológica, la función cognitiva y la mejora de los déficits de memoria.

Además, muchos ensayos controlados aleatorios han encontrado algunos beneficios del ejercicio físico en personas con grados leves a moderados de Alzheimer, aunque no cuando la enfermedad ya es grave.

Recientemente, un metanálisis postuló que caminar y andar en bicicleta regularmente mejoran las capacidades cognitivas en pacientes con Alzheimer con trastornos leves a moderados. El entrenamiento de fuerza restaura eficazmente las funciones motoras, lo que reduce indirectamente el riesgo de desarrollar Alzheimer.

Además, los estudios en animales de laboratorio han encontrado una mejora en la función motora, la función cognitiva y una reducción en el agregado de Aβ en ratones sometidos a ejercicio físico regular.