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¿Qué es el gen de la longevidad?

¿Qué es el gen de la longevidad?

¿SIRT6, CISD2, Klotho, FOXO3A? ¿Cuál es el gen de la longevidad? ¿Existe realmente un solo gen que aumenta o disminuye la longevidad de las personas?

Índice

SIRT6: ¿El gen de la longevidad?

Durante un tiempo se ha dicho que el gen de la longevidad estaba relacionado con las sirtuinas, en concreto, con el gen sirtuin 6 (SIRT6), ya que este gen permite una reparación de ADN más eficiente y está presente en especies con una mayor longevidad. Esto se debe a que SIRT6 ayuda a eliminar un grupo acetilo (una molécula formada por dos átomos de carbono, tres átomos de hidrógeno y un átomo de oxígeno) de las histonas, proteínas que dan soporte al cromosoma y lo protegen de daños.

Los genes “sirtuin” son una familia de siete genes que codifican proteínas que se han encontrado a lo largo de la evolución de muchas formas de vida. Se ha demostrado que la expresión de estos genes afecta los problemas de salud relacionados con la edad, como el cáncer y el metabolismo desregulado.

A medida que los mamíferos envejecen, su ADN se van deshaciendo y rompiendo a causa de comportamientos perjudiciales como fumar, pero también del mismo proceso de envejecimiento, que es inevitable, lo que provoca mutaciones y cambios en el ADN que pueden dar lugar a cáncer y otras enfermedades propias de la edad. Por eso, desde hace años se busca una manera de reparar el ADN para aumentar nuestra esperanza de vida.

Una de las principales causas de las roturas de doble cadena (DSB) del ADN es el daño oxidativo y, como necesitamos oxígeno para respirar, las roturas son inevitables ya que no podemos eliminar el oxígeno por completo de nuestra vida. Los animales que viven menos años acumulan menos roturas de doble cadena que, por ejemplo, nosotros los humanos.

Por eso, SIRT6 a menudo se denomina el "gen de la longevidad" ya que influye en la organización de las proteínas y ayuda a reclutar enzimas que reparan el ADN dañado. Además, en estudios con ratones se ha comprobado que eliminar este gen hace que envejezcan prematuramente mientras que tener dos copias ayuda a vivir más. 

Por lo tanto, se planteó la posibilidad de que los organismos que viven más puedan haber desarrollado reguladores que reparan el ADN de manera más eficiente, como la sirtuina SIRT6.

Para probar esta teoría, los investigadores seleccionaron 18 especies de roedores con una esperanza de vida desde los 3 hasta los 32 años y confirmaron que aquellos que vivían más tiempo conseguían reparar mejor su ADN porque los productos de sus genes SIRT6 eran más potentes, lo que confirma que este gen no funciona igual en todos los seres vivos y es más eficiente en aquellas especies que viven más. A nivel de las células ayuda a reparar mejor el ADN, lo que hace que el organismo viva más.

Para profundizar más en el tema, los científicos analizaron las diferencias moleculares entre la proteína SIRT6 más débil de los ratones (los roedores que menos tiempo vivían) y la SIRT6 más fuerte de los castores (los que más vivían). Así identificaron cinco aminoácidos que influyen en que SIRT6 repare mejor el ADN. Después introdujeron SIRT6 de castor y de ratón en células humanas y comprobaron que el SIRT6 de castor fue más eficaz al reducir el daño al ADN. Este SIRT6 también aumentó más la esperanza de vida de las moscas de la fruta que el de ratón, lo que confirma su mayor eficacia y potencia. 

Aunque parece que el SIRT6 humano ya está optimizado para funcionar, tenemos otras especies que viven incluso más que los humanos, como la ballena de Groenlandia, que puede vivir más de 200 años y se ha comprobado que ha desarrollado SIRT6 aún más robustos.

Por lo tanto, los próximos pasos serán buscar intervenciones que puedan retrasar el cáncer y otras enfermedades degenerativas mediante este gen.

CISD2: ¿El gen antienvejecimiento?

El gen CISD2, que es un gen conservado evolutivamente, codifica una proteína transmembrana asociada principalmente con la membrana externa mitocondrial. Significativamente, el gen CISD2 está ubicado dentro de la región candidata en el cromosoma 4q donde se ha mapeado un componente genético para la longevidad humana.

Mediante la inactivación de genes, un método de investigación que permite a los científicos inactivar genes específicos, un grupo de investigadores modificó genéticamente ratones para que fueran deficientes en CISD2. Investigaciones anteriores ya han demostrado que el gen CISD2 existe en una región del cromosoma humano que se correlaciona con diferencias genéticas en la esperanza de vida. Los científicos especulan que CISD2 desempeña un papel en el mantenimiento del correcto funcionamiento de las mitocondrias, lo cual es importante para mantener el crecimiento y la división celular.

Aunque la expresión de CISD2 disminuye por sí sola a medida que los ratones envejecen, los investigadores de este estudio descubrieron que tanto los ratones machos como hembras sin CISD2 mostraban signos de envejecimiento prematuro, como muerte celular y degeneración de neuronas y células musculares. Investigaciones más recientes confirman que los ratones sin el gen CISD2 tienen vidas más cortas y sugieren que CISD2 puede afectar las vías genéticas relacionadas con la vida útil y otros signos fisiológicos del envejecimiento. CISD2 también previene la degeneración asociada con la edad de la piel, los músculos esqueléticos y las neuronas. Además, CISD2 protege a las mitocondrias del daño asociado con la edad y el deterioro funcional, además de atenuar la reducción asociada con la edad en el metabolismo energético de todo el cuerpo.

Por lo tanto, mantener la expresión de CISD2 posiblemente podría alargar la vida humana o retrasar los signos del envejecimiento.

Gen Klotho: ¿El luchador contra el cáncer?

¿Sabías que los antiguos griegos creían que la vida útil de un mortal estaba determinada por tres diosas que hilaban, medían y cortaban el "hilo" de la vida, llamadas las parcas? La diosa que hilaba o creaba el hilo de la vida se llamaba Klotho. El gen Klotho debe su nombre a esta diosa por su asociación científica con propiedades antienvejecimiento.

A la edad de 40 años, los niveles de Klotho del cuerpo humano disminuyen naturalmente. Klotho también regula una proteína llamada Wnt5a que se ha demostrado que promueve la propagación de células cancerosas y la resistencia al tratamiento. Es posible que los pacientes mayores con melanoma ya tengan más probabilidades de desarrollar resistencia a las terapias dirigidas, y este gen puede estar en la raíz del problema.

Recientemente, los científicos descubrieron que un medicamento que combate la diabetes también envía instrucciones al cuerpo para aumentar la expresión de Klotho, una instrucción que simultáneamente disminuye los niveles de Wnt5a, que se ha relacionado con una resistencia a la terapia contra el cáncer. Cuando se combina con terapias dirigidas, el fármaco se muestra prometedor en la reducción del crecimiento tumoral. Este descubrimiento ofrece a los científicos otro enfoque para combatir la resistencia a los medicamentos, algo que los investigadores están abordando en múltiples frentes, por ejemplo mediante el uso de medicamentos de silenciamiento de la epigenética. También puede aplicarse al tratamiento de otros tipos de cánceres en los que se ha demostrado que Klotho desempeña un papel.

FOXO3A: Un regulador clave en las enfermedades vasculares

El gen FOXO3A se ha seguido mucho en los estudios antienvejecimiento desde que hace 30 años se descubrió que estaba relacionado con el envejecimiento en insectos como los gusanos o las moscas. Forkhead box O3 (FOXO3) se ha propuesto como un regulador de la homeostasis, capaz de integrar múltiples vías de señalización que son sensibles a los cambios ambientales y contrarrestar sus efectos adversos debido a cambios externos, como el estrés oxidativo, el estrés metabólico y la privación del factor de crecimiento.

Los polimorfismos de FOXO3 están asociados con una longevidad humana extrema. Curiosamente, los polimorfismos de nucleótido único (SNP) asociados con la longevidad en FOXO3 humano se correlacionan con una morbilidad inferior a la media por enfermedades cardiovasculares en personas longevas. La evidencia emergente indica que FOXO3 juega un papel crítico en el envejecimiento vascular. La inactivación de FOXO3 está implicada en varias enfermedades vasculares relacionadas con el envejecimiento. En estudios experimentales, las células vasculares derivadas de ESC humanas diseñadas con FOXO3 mejoran la homeostasis vascular y retrasan el envejecimiento vascular.

Este gen se ha encontrado más a menudo en personas de más de 100 años que en jóvenes. Los investigadores han constatado, además, que los efectos de este gen afectan a individuos de distintas razas.

En concreto, la posición del FOXO3A en un lugar del código genético, en una de las bases nitrogenadas que forman parte del ADN, aumenta la probabilidad de llegar sanos a los 90 años.

Producto antienvejecimiento

Ideas clave

  • Durante un tiempo se ha dicho que el gen de la longevidad estaba relacionado con las sirtuinas, en concreto, con el gen sirtuin 6 (SIRT6), ya que este gen es responsable de una reparación de ADN más eficiente en especies con una vida más larga. La función de SIRT6 consiste en quitar un grupo acetilo de unas proteínas, llamadas histonas, que protegen el ADN de sufrir daños.
  • Por eso, SIRT6 a menudo se denomina el "gen de la longevidad" debido a su importante papel en la organización de proteínas y el reclutamiento de enzimas que reparan el ADN roto. La proteína SIRT6 parece ser el determinante dominante de la esperanza de vida. A nivel celular, la reparación del ADN funciona mejor y, a nivel de organismo, hay una vida útil más prolongada.
  • El gen CISD2, que es un gen conservado evolutivamente, codifica una proteína transmembrana asociada principalmente con la membrana externa mitocondrial. Significativamente, el gen CISD2 está ubicado dentro de la región candidata en el cromosoma 4q donde se ha mapeado un componente genético para la longevidad humana.
  • Aunque la expresión de CISD2 disminuye por sí sola a medida que los ratones envejecen, los investigadores descubrieron que tanto los ratones machos como hembras sin CISD2 mostraban signos de envejecimiento prematuro, como muerte celular y degeneración de neuronas y células musculares. Investigaciones más recientes confirman que los ratones sin el gen CISD2 tienen vidas más cortas.
  • A la edad de 40 años, los niveles de Klotho del cuerpo humano disminuyen naturalmente. Klotho también regula una proteína llamada Wnt5a que se ha demostrado que promueve la propagación de células cancerosas y la resistencia al tratamiento.
  • El gen FOXO3A ha centrado el interés de la investigación genética en relación al envejecimiento desde que, en la década de los 90, se descubrió que estaba relacionado con los procesos de envejecimiento de gusanos y moscas. Forkhead box O3 (FOXO3) se ha propuesto como un regulador de la homeostasis, capaz de integrar múltiples vías de señalización que son sensibles a los cambios ambientales y contrarrestar sus efectos adversos debido a cambios externos, como el estrés oxidativo, el estrés metabólico y la privación del factor de crecimiento. Este gen se ha encontrado más a menudo en personas de más de 100 años que en jóvenes. Los investigadores han constatado, además, que los efectos de este gen afectan a individuos de distintas razas.

Enfermedades relacionadas

Fuente:

  • Tian X, Firsanov D, Zhang Z, et al.: SIRT6 Is Responsible for More Efficient DNA Double-Strand Break Repair in Long-Lived Species. Cell, 177(3), 622-638, 2019. doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31002797/
 
  • Wu CY, Chen YF, Wang CH, Kao CH, Zhuang HW, Chen CC, Chen LK, Kirby R, Wei YH, Tsai SF, Tsai TF. A persistent level of Cisd2 extends healthy lifespan and delays aging in mice. Hum Mol Genet. 2012 Sep 15;21(18):3956-68. doi: 10.1093/hmg/dds210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22661501/
   

Redacción: Irene García

Supervisión editorial: Tomás Duraj

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