Los errores en la transcripción genética son una de las causas de envejecimiento

Índice

• ¿Por qué envejecemos?
• ¿Cómo revertir este proceso de envejecimiento para vivir más?

¿Por qué envejecemos?

La homeostasis fisiológica se ve comprometida durante el envejecimiento como resultado del deterioro de los procesos celulares, incluida la transcripción y el empalme de ARN. Un nuevo estudio analizó los cambios relacionados con el envejecimiento en todo el genoma en los procesos transcripcionales en diferentes organismos: nematodos, moscas de la fruta, ratones, ratas y humanos y descubrieron que la velocidad promedio de elongación transcripcional (velocidad de la ARN polimerasa II) aumentó con la edad en las cinco especies.

Junto con estos cambios en la velocidad de elongación, observaron cambios en el empalme, incluida una reducción de las transcripciones no empalmadas y la formación de ARN más circulares.

El envejecimiento perjudica una amplia gama de procesos celulares, muchos de los cuales afectan la calidad y concentración de las proteínas. Entre ellos, la transcripción es particularmente importante, porque es un principal regulador de los niveles de proteínas. La transcripción es fundamental ya que es el proceso por el que una célula hace una copia en ARN de un fragmento de ADN. Esta copia es importante porque transporta la información genética necesaria para fabricar nuevas proteínas en una célula, fundamentales en los seres vivos. La transcripción activa los genes de las células y como los genes dan a las células su propósito, su transcripción tiene que ser impecable. Hay que activar los genes exactos que la célula necesita para funcionar como debe y cumplir la función que le corresponda.

La "máquina" encargada de hacer la copia de transcripción de las secuencias genéticas se llama Pol II (ARN polimerasa II). Esta investigación descubrió fue que el proceso de transcripción se acelera a medida que envejecemos, y esta transcripción acelerada hace que Pol II cometa más errores, dando lugar esencialmente a copias "malas" que pueden provocar numerosas enfermedades.

El alargamiento transcripcional es fundamental para la síntesis adecuada del ARNm, debido a la naturaleza cotranscripcional de los pasos de procesamiento del pre-ARNm, como el empalme, la edición y la formación del extremo 3'2. De hecho, la desregulación del alargamiento transcripcional da como resultado la formación de transcripciones erróneas y puede provocar numerosas enfermedades.

Durante el envejecimiento, los transcriptomas animales sufren una remodelación extensa, con cambios a gran escala en la expresión de transcripciones involucradas en la señalización, las respuestas al daño del ADN, la homeostasis de las proteínas, las respuestas inmunes y la plasticidad de las células madre. Además, algunos estudios descubrieron un aumento de la variabilidad y los errores en la expresión genética relacionados con la edad. Este trabajo previo ha proporcionado información sobre cómo el transcriptoma se adapta al estrés asociado al envejecimiento y se ve afectado por él. Sin embargo, no se sabe si, o en qué medida, el proceso de transcripción afecta o se ve afectado por el envejecimiento.

En este estudio, utilizaron perfiles de transcriptoma de alto rendimiento para investigar cómo la cinética de la transcripción se ve afectada por el envejecimiento, cómo dichos cambios afectan la biosíntesis de ARNm y para dilucidar el papel de estos cambios en la pérdida de función relacionada con la edad a nivel del organismo.

El estudio mostró un aumento en la velocidad de elongación de la ARN polimerasa II (Pol II) con la edad en cinco especies de metazoos, una reducción de la velocidad en condiciones que prolongan la vida útil y una contribución causal de la velocidad de elongación de Pol II a la esperanza de vida. Por lo tanto, revelaron una asociación entre el ajuste de la velocidad de Pol II y cambios en todo el genoma en la estructura de la transcripción y la organización de la cromatina.

¿Cómo revertir este proceso de envejecimiento para vivir más?

Para evaluar si las intervenciones conocidas que prolongan la vida útil (inhibición de la señalización de insulina-IGF y restricción dietética) afectaron las velocidades de Pol II, secuenciaron el ARN de mutantes de señalización de insulina-IGF, utilizando gusanos y cerebros de mosca en los días 30 y 50, así como el hipotálamo de ratones envejecidos de tipo salvaje. También secuenciaron el ARN del riñón y el hígado de ratones alimentados ad libitum y con dieta restringida. En todas las comparaciones, excepto los ratones sin Irs1 y los hígados de ratones de 26 meses de edad con dieta restringida, las intervenciones para extender la vida útil dieron como resultado una reducción significativa de la velocidad de Pol II. Por lo tanto, las velocidades de alargamiento de Pol II aumentaron con la edad en una amplia gama de especies y tejidos animales, y este aumento, en la mayoría de los casos, se revirtió en condiciones que prolongan la vida útil.

Es decir, las variantes genéticas de la ARN polimerasa II que redujeron su velocidad en gusanos y moscas aumentaron su esperanza de vida entre un 10 y un 20% más. De manera similar, reducir la velocidad de la ARN polimerasa II mediante la sobreexpresión de componentes de histonas, para contrarrestar los cambios asociados con la edad en la posición de los nucleosomas, también extendió la vida útil de las moscas y el potencial de división de las células humanas.

Por lo tanto, para evitar que se produzcan estos errores en la transcripción, frenar la velocidad de Pol II y reducir el número de copias defectuosas se puede recurrir a la restricción calórica y la inhibición de la insulina IGF.

"Nuestro estudio viene a decir que, por ejemplo, tener una dieta sana o aplicar esta intervención de restricción calórica, mejoraría la calidad de la transcripción de la producción de ARN en la célula. Y esto tendría efectos beneficiosos para las células a largo plazo", explica el autor del estudio.