Descubierta la proteína Il-11, clave para retrasar el envejecimiento

Índice

• ¿Cómo se produce el envejecimiento?
• La proteína IL-11, clave para vivir más
• ¿Cómo nos ayuda la inhibición de la proteína IL-11 a vivir más?

¿Cómo se produce el envejecimiento?

Los principales mecanismos de señalización que regulan la esperanza de vida entre especies incluyen ERK, STK11 (también conocido como LKB1), AMPK, mTORC1 e IGF1-módulos de insulina. Estas vías se alteran colectivamente en la vejez para activar las características del envejecimiento, que incluyen disfunción mitocondrial, inflamación y senescencia celular. En organismos envejecidos, el eje AMPK-mTORC1 es excepcionalmente importante para la salud metabólica, con efectos notables en el tejido adiposo y la inhibición terapéutica de mTOR extiende la vida útil en ratones.

Hasta la fecha, los estudios sobre el envejecimiento se han centrado en gran medida en la extensión de la vida, particularmente en levaduras, gusanos y moscas de la fruta, pero la extensión de la vida no necesariamente refleja una mayor esperanza de vida. Es necesario realizar estudios integrados para determinar los efectos de las intervenciones tanto en la esperanza de vida como en la salud.

La importancia de la inflamación crónica estéril para las patologías del envejecimiento es cada vez más reconocida y la inflamación en sí es una característica central del envejecimiento. En términos simplificados, el envejecimiento se asocia con un sistema inmunológico adaptativo disfuncional que se caracteriza por inmunosenescencia e involución tímica junto con una activación inapropiada de genes inmunes innatos como la IL-67,16,18,19. Los factores de señalización proinflamatorios NF-κB y JAK-STAT3 están específicamente implicados en el envejecimiento y los inhibidores de JAK pueden aliviar la disfunción relacionada con la edad.

La proteína IL-11, clave para vivir más

Un nuevo estudio decidió investigar la proteína IL-11, un miembro proinflamatorio y profibrótico de la familia IL-622, que puede promover patologías asociadas a la edad y reducir la esperanza de vida.

Decidieron investigar esta proteína porque hay estudios previos que muestran que la IL-11 puede activar ERK-mTORC1 y/o JAK-STAT, porque la IL-11 está regulada positivamente en personas mayores y por su papel en la senescencia, un sello distintivo del envejecimiento. Querían probar, mediante una variedad de enfoques genéticos y farmacológicos, la hipótesis de que la señalización de IL-11 tiene un efecto negativo sobre la salud y la esperanza de vida en ratones.

Gracias a sus investigaciones descubrieron:

1- IL-11 se regula positivamente con la edad: la expresión de IL-11 en el hígado, el tejido adiposo blanco gonadal visceral (vWAT) y el músculo esquelético (gastrocnemio) en ratones durante el transcurso del envejecimiento reveló una regulación positiva progresiva de IL-11 en todos los tejidos.

2- IL-11 está asociada con la senescencia: para explorar más a fondo la relación entre la regulación positiva de IL-11 y la activación de ERK-mTOR en tejidos de ratones viejos, estudiaron ratones de diez semanas y dos años de edad y descubrieron que los niveles de los marcadores canónicos de senescencia aumentaron en tejidos de ratones viejos de tipo salvaje, mientras que fueron similares en ratones jóvenes y aquellos con inhibición de IL-11.

3- La eliminación de Il11ra1 mejora el metabolismo: los ratones en los que se inhibió esta proteína tenían pesos corporales más bajos y una masa grasa reducida. También los niveles de triglicéridos hepáticos fueron más bajos.

Además, en ratones hembra se observaron pesos corporales y masa grasa más bajos y conservaban masa magra. La puntuación de fragilidad de las hembras viejas de ratones con esta proteína inhibida fue menor que la de los ratones viejos de tipo salvaje y su temperatura corporal aumentó levemente.

En resumen, la inhibición de IL-11 prolonga la vida útil. El análisis combinado mostró que los ratones que recibieron anti-IL-11 tienen una esperanza de vida significativamente más larga. Los análisis específicos por sexo mostraron una extensión significativa de la esperanza de vida en las hembras, que también fue evidente para los machos.

¿Cómo nos ayuda la inhibición de la proteína IL-11 a vivir más?

La IL-11 se regula progresivamente en los tejidos con la edad, probablemente como una respuesta de tipo alarmina a factores patógenos relacionados con la edad que incluyen citoquinas, estrés proteotóxico, especies oxidativas y daño al ADN, entre otros.

Los beneficios observados con la inhibición de IL-11 mediante un anticuerpo reflejan su modulación de múltiples vías de envejecimiento (como ERK, AMPK, mTOR y JAK-STAT3).

La inhibición de la IL-11 parece prevenir la activación de mTORC1 en la grasa, lo que produce un color WAT reprimido por la edad que puede ser particularmente prominente en ratones.

Más allá del metabolismo, la inhibición de la IL-11 mejoró las características deterministas del envejecimiento que son comunes entre los vertebrados (como la fragilidad y la sarcopenia), mostrando beneficios antienvejecimiento genéricos a nivel del organismo. Curiosamente, algunos de los efectos beneficiosos de la línea germinal Il11ra1 o la deleción de Il11, especialmente en el músculo y la grasa, fueron evidentes incluso en ratones jóvenes, lo que quizás sugiere la primacía de los beneficios metabólicos.

La inhibición de IL-11 aumentó la esperanza de vida tanto en ratones machos como hembras. La magnitud de la extensión de la vida aún no se ha determinado completamente, pero los datos actuales sugieren que la terapia anti-IL-11 administrada en edades avanzadas aumenta la esperanza de vida media en más de un 20% en ambos sexos. En estos experimentos, se inyectó anti-IL-11 en ratones de 75 semanas de edad (el equivalente humano a aproximadamente 55 años de edad) y queda por ver si la administración a ratones más viejos tiene efectos similares y/o si los anti-IL-11 a corto plazo.

La administración de anti-IL-11 a ratones de 75 semanas durante 25 semanas mejora el metabolismo y la función muscular, y reduce los biomarcadores del envejecimiento y la fragilidad en todos los sexos. En estudios de duración de la vida, la eliminación genética de Il11 extendió la vida de ratones de ambos sexos, en un 24,9% en promedio. El tratamiento con anti-IL-11 desde las 75 semanas de edad hasta la muerte extiende la esperanza de vida media de los ratones macho en un 22,5% y de las hembras en un 25%.

La terapia con IL-11 es eficaz para prolongar la vida útil, como se observa con la rapamicina. La mortalidad de los ratones en la vejez suele estar relacionada con el cáncer y los datos de autopsias al final de la vida respaldan la idea de que la inhibición de la IL-11 reduce significativamente los cánceres relacionados con la edad.

La inflamación crónica estéril es una característica importante del envejecimiento que está íntimamente relacionada con la senescencia e implicada en la patogénesis de la fragilidad, la disfunción metabólica y la multimorbilidad relacionadas con la edad. Los estudios de invertebrados han demostrado que la señalización inmune innata, en particular la señalización Jak-Stat en el tejido adiposo de las moscas, puede afectar negativamente el metabolismo y la esperanza de vida. Aquí mostraron que una citocina proinflamatoria puede afectar el deterioro relacionado con la edad y la esperanza de vida en un mamífero.

La inhibición de ERK o mTOR o la activación de AMPK por trametinib, rapamicina o metformina, respectivamente, aumentan la esperanza de vida en organismos modelo y algunos recomiendan que dichos medicamentos se utilicen en humanos. Sin embargo, estos agentes tienen toxicidades dentro y fuera del objetivo junto con efectos variables y a veces perjudiciales, sobre la salud y la inflamación. La terapia anti-IL-11, que tiene un perfil de seguridad tranquilizador y actualmente se encuentra en ensayos clínicos en etapa temprana para enfermedades fibroinflamatorias, es un enfoque potencialmente traducible para extender la esperanza de vida y la salud humana.