Intervenciones realmente efectivas para vivir más

Índice

• 1- Intervenciones dietéticas que imitan la restricción dietética crónica
• 2- Fármacos que inhiben el eje hormona del crecimiento/IGF-I
• 3- Fármacos que inhiben la vía mTOR-S6K
• 4- Medicamentos o suplementos que activan AMPK o sirtuinas específicas

1- Intervenciones dietéticas que imitan la restricción dietética crónica

a) Ayuno intermitente y prolongado

El ayuno es la más extrema de las intervenciones de restricción dietética porque requiere la eliminación completa de los nutrientes. La forma mejor caracterizada de ayuno evaluado en estudios tanto en roedores como en humanos es intermitente o ayuno en días alternos (IF o ADF), que implica la alimentación cada día durante un periodo de tiempo y el ayuno en el resto. Mientras que el ayuno prolongado (PF), en el que se consume agua, pero no alimentos durante dos o más días consecutivos, también se está convirtiendo en una intervención bien investigada.

Los mecanismos de acción del ayuno se comprenden mejor en la levadura, en la que un cambio de un medio que contiene glucosa a agua provoca la regulación negativa de Tor–Vías S6K y Ras-adenilato ciclasa-PKA, y la consiguiente activación de los factores de transcripción de resistencia al estrés Msn2/4 y Gis1, que regulan muchos genes protectores y metabólicos.

Estos cambios, similares a los observados en gusanos y ratones hambrientos, promueven la resistencia tanto a múltiples toxinas como a la extensión de la longevidad.

Se ha demostrado que diferentes tipos de PF o IF extienden la vida útil de bacterias, gusanos y roedores. En modelos de ratón, IF ayuda a prevenir o retrasar la progresión del infarto de miocardio infarto, diabetes, accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. De manera similar, PF protege a los ratones contra los efectos adversos de la quimioterapia y la toxicidad mediada por isquemia/reperfusión, así como contra la progresión del cáncer y promueve la regeneración dependiente de células madre y el rejuvenecimiento del sistema inmunológico en animales viejos.

Varios estudios clínicos de PF e IF en humanos están arrojando resultados muy prometedores que respaldan la posibilidad de que sean suficientemente seguro y eficaz para ser considerado en ensayos clínicos a largo plazo centrados sobre la esperanza de vida (Longo y Mattson, 2014).

Parte de los efectos protectores del ayuno contra el envejecimiento y las enfermedades puede estar mediado por la reducción de IGF-1, glucosa e insulina.

Los efectos sobre la salud del IF en humanos se han investigado más ampliamente que los de PF. Por ejemplo, 3 días de ayuno alterno a la semana reduce el peso corporal, la grasa corporal y las concentraciones plasmáticas de insulina tanto en hombres como en mujeres. PF e IF tienen pocos efectos adversos, pero podrían ser peligrosos para sujetos con un IMC muy bajo, aquellos que son frágiles y ancianos, y pacientes con diabetes que reciben insulina o medicamentos similares a la insulina.

b) Restricción de proteínas o restricción selectiva de aminoácidos

Los beneficios atribuidos a la reducción de la ingesta de calorías podrían deberse, en parte, a la restricción concomitante de proteínas o de sustancias esenciales individuales de aminoácidos. La restricción de calorías en forma de proteínas contribuye a los beneficios de la RD sobre la longevidad animal.

La restricción de aminoácidos esenciales individuales, incluyendo metionina y triptófano, también pueden prolongar la longevidad.

Los niveles de aminoácidos son detectados por al menos dos mecanismos conservados evolutivamente: uno que involucra a GCN2 (control general no reprimible 2) y el otro que involucra mTOR. En los mamíferos, mTOR es activado por aminoácidos, particularmente leucina, mientras que GCN2 se activa por la ausencia de muchos aminoácidos individuales.

El factor de transcripción ATF4 se estabiliza tras la activación de GCN2 y podría ser un mediador clave en una variedad de modelos de longevidad extendida de animales.

La restricción de proteínas/aminoácidos también ofrece beneficios para la salud en modelos de estrés agudo y enfermedades crónicas. Eliminar el triptófano de la dieta durante 1 semana aumenta la resistencia al estrés agudo de la isquemia/lesión por reperfusión en hígado y riñón y esto depende de GCN2.

Finalmente, la restricción proteica ha mostrado efectos beneficiosos sobre el metabolismo, activando una respuesta similar al ayuno que requiere tanto GCN2 como PPAR-alfa (receptor-alfa activado por proliferador de peroxisomas), y que provoca un aumento de la hormona del ayuno FGF21.

c) Inhibidores de la glucólisis

Otra área que se está explorando activamente como estrategia para imitar la RD es la inhibición de enzimas dentro de la vía glucolítica. Se ha sugerido que esta estrategia podría proporcionar una orientación ascendente más efectiva para producir efectos similares a los de la restricción dietética en lugar de apuntar a vías únicas descendentes. La razón es que se podría activar una mayor cascada de respuestas, aunque esto también podría conducir a una gama más amplia de efectos adversos.

El primer fármaco candidato en esta categoría, la 2-desoxi-D-glucosa (2DG), que inhibe la fosfoglucosa isomerasa, produjo un fenotipo notable similar al DR cuando se administró a ratas; sin embargo, otros estudios a largo plazo informaron que las concentraciones necesarias para provocar respuestas fisiológicas similares a las de DR también tenían efectos cardiotóxicos.

Estudios preliminares recientes han informado resultados prometedores con un producto nutracéutico elaborado a partir de aguacates verdes que contienen un azúcar de siete carbonos, la manoheptulosa, que inhibe la hexoquinasa. Los estudios en ratones y perros demostraron que el extracto de aguacate mejoró la sensibilidad a la insulina y aumentó la esperanza de vida media en nematodos y ratones. Además, actualmente existe un gran interés en la aplicación de inhibidores glucolíticos en el tratamiento del cáncer, ya que muchas células tumorales cambian su metabolismo a la glucosa como principal fuente de energía.

Estos resultados pueden parecer contradictorios, ya que sugieren que un aumento de la glucosa en la dieta puede ayudar a mantener la homeostasis energética y tisular en una edad avanzada. Sin embargo, es de destacar que la desnutrición está presente en más del 30% de los pacientes geriátricos. Además, este requerimiento de glucosa adicional en edades más avanzadas es análogo al descrito anteriormente para las proteínas, lo que subraya la necesidad de una mejor comprensión de la composición y la ingesta dietética óptimas específicas para cada edad.

2- Fármacos que inhiben el eje hormona del crecimiento/IGF-I

Aunque la falta de señalización global de IGF-1 es letal, datos de estudios realizados en modelos animales han demostrado que una reducción en los niveles de IGF-1 o en la acción del IGF-1 puede prolongar la vida útil. Además, los polimorfismos del gen del receptor de IGF-1 humano se asocian con una longevidad excepcional y recientemente, Barzilai y sus colegas han demostrado que las concentraciones plasmáticas bajas de IGF-1 predicen la supervivencia en personas de larga vida, específicamente en mujeres con antecedentes de cáncer.

En animales, los ratones enanos y longevos que carecen del receptor de la hormona del crecimiento (GHR-/-) tienen niveles reducidos de IGF-1, son sensibles a la insulina a pesar de la obesidad y tienen un menor riesgo de cáncer y diabetes. Es importante destacar que se han informado resultados similares en pacientes con síndrome de Laron (LS) con deficiencia del receptor de la hormona del crecimiento. En este sentido, no se han realizado estudios formales de envejecimiento en pacientes con LS; sin embargo, están protegidos de la diabetes y de neoplasias mortales.

Por tanto, las intervenciones farmacéuticas que reducen directamente los niveles de IGF1 en adultos podrían mejorar la salud y prolongar la vida. Los objetivos farmacológicos para reducir la acción del IGF-1 incluyen aquellos que actúan directa o indirectamente sobre células/tejidos que producen o responden a GH y/o IGF-1. En este sentido, se han utilizado en ensayos clínicos anticuerpos monoclonales humanos o humanizados y fármacos dirigidos contra el IGF-1R para tratar varios tipos de cáncer; sin embargo, ninguno ha sido aprobado para uso clínico.

Una de estas clases de fármacos, los análogos de la somatostatina, reduce los niveles séricos de GH al suprimir la secreción de GH por los somatotrofos hipofisarios, lo que en última instancia disminuye los niveles séricos de IGF-1. Desafortunadamente, estos compuestos también suprimen la secreción de otras hormonas endocrinas, incluida la insulina. Además, sólo entre el 20% y el 50% de los pacientes con acromegalia responden a estos fármacos y se han documentado eventos adversos importantes que incluyen cálculos biliares, diarrea y anorexia. Por lo tanto, el uso de análogos de la somatostatina para aumentar la longevidad o la duración de la salud parece no estar justificado en este momento.

El segundo fármaco aprobado para el tratamiento de la acromegalia es el antagonista del receptor de GH pegvisomant. Pegvisomant es único porque no inhibe la secreción de GH, sino que inhibe la acción de la GH uniéndose al GHR y bloqueándolo. En particular, se observa una disminución dosis dependiente de los niveles de IGF-1 en hasta el 90% de los pacientes tratados con pegvisomant. Por lo tanto, el pegvisomant podría tener efectos positivos tanto en la longevidad como en el envejecimiento saludable al reducir el IGF-1 sérico y aumentar la sensibilidad a la insulina. En cuanto a los efectos adversos, van der Lely et al. (2012) informaron que los datos a largo plazo sobre el perfil de eficacia y seguridad del pegvisomant son tranquilizadores y se han informado pocos eventos adversos graves a largo plazo, pero se requiere una vigilancia continua para controlar la función hepática y el tamaño del tumor. Por lo tanto, pegvisomant es un fármaco aprobado que debe probarse para determinar sus efectos sobre la longevidad y el envejecimiento saludable.

Las terapias futuras dirigidas a inhibir el eje GH/IGF-1 podrían incluir pequeños ARN inhibidores dirigidos contra los ARNm del receptor GHR o IGF-1, anticuerpos monoclonales dirigidos contra GH o IGF-1, o nuevos inhibidores de la tirosina quinasa GHR o IGF-1R.

Otra forma de reducir la acción global del IGF-1 puede ser inhibir la disponibilidad del IGF-1. Por ejemplo, la pérdida de PAPP-A, una proteasa que escinde e inactiva la proteína secuestradora de IGF-1, IGFBP-4, reduce la señalización inducida por IGF-1 sin afectar los niveles séricos generales de IGF-1 y no sólo extiende la vida útil del ratón, sino que tiene otros muchos beneficios sobre la esperanza de vida y las enfermedades relacionadas con la edad.

En resumen, reducir la actividad del eje somatotrófico GH/IGF-I es quizás la intervención genética más validada y consistente para extender la vida útil y la salud del ratón. Además, la deficiencia de GHR/IGF-I también se encuentra entre los pocos fenotipos bien caracterizados en humanos (pacientes con síndrome de Laron) con muy pocos efectos secundarios en adultos, incluso considerando el nivel extremo de deficiencia del receptor de GH y la reducción resultante >80% en el IGF-I circulante. En particular, una intervención farmacéutica dirigida a esta vía puede diseñarse o no para lograr un nivel tan bajo de secreción hepática de IGF-I.

3- Fármacos que inhiben la vía mTOR-S6K

La vía mTOR se ha relacionado con la esperanza de vida y la salud en varios organismos y especies modelo importantes. Por ejemplo, la reducción de la señalización de mTOR a través de intervenciones genéticas o farmacológicas conduce a una extensión de la vida útil en levaduras, gusanos, moscas y ratones y actualmente se están realizando estudios en primates y humanos.

Por tanto, la señalización mTOR es un candidato importante para intervenciones específicas. La mTOR quinasa existe en dos complejos: mTORC1 y mTORC2. La mayoría de los estudios indican que la señalización reducida de mTORC1 confiere beneficios de longevidad. Sin embargo, la reducción individual de la señalización de mTORC1 o mTORC2 prolonga la vida útil del gusano. Además de responder a la señalización de insulina/IGF, mTORC1 se activa mediante aminoácidos a través del complejo RAG GTPasa y se suprime mediante señales de estrés o deficiencia de energía. En resumen, la activación de mTORC1 conduce a la traducción de proteínas y al crecimiento celular, mientras que su inhibición bloquea el crecimiento e induce vías de respuesta al estrés como la autofagia.

Muchas de las intervenciones que extienden la vida útil en organismos modelo tienen el efecto de reducir la señalización de mTORC1. Estos incluyen restricción dietética y de proteínas y calorías y señalización reducida de insulina/IGF, así como la activación de la AMP quinasa y posiblemente de las sirtuinas, lo que plantea la cuestión de si los beneficios de estas intervenciones dependen, al menos en parte, de sus efectos sobre mTORC1.

Un aspecto atractivo a la hora de considerar mTOR como objetivo de intervenciones antienvejecimiento es la disponibilidad de rapamicina, un agente farmacológico que es un inhibidor específico de mTOR y que se ha demostrado que prolonga la vida útil en ratones, hasta un 30% en hembras con dosis altas y en menor medida en machos. La rapamicina no es un inhibidor del sitio activo, sino que crea un complejo trimolecular entre la quinasa mTOR y una proteína FKBP, en particular FKBP12.

La rapamicina se ha estudiado durante décadas, se ha probado en cientos de ensayos clínicos y se ha aprobado su uso en varias afecciones clínicas, incluidos los cánceres de riñón. Sin embargo, la rapamicina tiene importantes efectos secundarios, lo que limita su consideración como terapia antienvejecimiento. Actualmente, se están llevando a cabo varios ensayos que prueban la rapamicina en poblaciones mayores sanas, lo que ayudará a evaluar la importancia de mTOR en el envejecimiento humano y determinar si mTOR debe considerarse un objetivo para intervenciones para extender la esperanza de vida.

4- Medicamentos o suplementos que activan AMPK o sirtuinas específicas

a) Activadores de la vía AMPK

La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) es una serina/treonina quinasa conservada que detecta energía y se activa cuando los niveles de energía celular son bajos, lo que resulta en niveles crecientes de AMP.

La activación de AMPK genera efectos de sensibilización a la insulina que resultan en una mayor absorción de glucosa en los músculos esqueléticos, una disminución de la producción de glucosa hepática y una mayor oxidación de ácidos grasos en varios tejidos.

Se han desarrollado activadores, como el ribósido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AICAR), y algunos fármacos aprobados por la FDA como las biguanidas, las tiazolidinedionas, los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, los salicilatos y el resveratrol tienen propiedades activadoras de AMPK.

La biguanida, metformina, que es una terapia de primera línea para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) activa la AMPK en el hígado. La evidencia de modelos animales y estudios in vitro sugiere que la metformina cambia los procesos metabólicos y celulares asociados con el desarrollo de afecciones relacionadas con la edad. En particular, el tratamiento de ratas, ratones y nematodos con metformina prolonga la vida útil.

Se ha establecido la seguridad y los efectos de prolongación de la longevidad observados justificarían probar el uso de metformina en humanos. Sin embargo, para considerar la metformina en ensayos clínicos que prueben su posible efecto antienvejecimiento, será importante examinar de cerca los efectos conocidos del uso a largo plazo en una amplia gama de sujetos y particularmente en aquellos que están relativamente sanos, pero también en aquellos con enfermedades específicas para quienes el uso crónico de metformina puede haber demostrado ser perjudicial.

b) Activadores de las vías de las sirtuinas

Las desacetilasas conocidas como sirtuinas (SIRT1 a 7) promueven la longevidad en diversas especies y podrían mediar muchos de los efectos beneficiosos de la RD. Dado su aparente papel en la mediación de los beneficios para la salud, las sirtuinas han atraído un interés considerable como objetivo farmacológico. Los primeros compuestos activadores de sirtuinas (STAC) potentes identificados incluyeron varias clases de metabolitos derivados de plantas, como flavonas, estilbenos, chalconas y antocianidinas. Estos fitoquímicos activan directamente SIRT1 in vitro. 

El resveratrol sigue siendo el más potente de estos activadores naturales identificados hasta la fecha. El descubrimiento de STAC naturales impulsó la producción de activadores SIRT1 sintéticos que son considerablemente más potentes, solubles y biodisponibles. En muchos estudios, se ha demostrado que el resveratrol y los STAC sintéticos inducen cambios fisiológicos y de expresión genética similares a los de la RD, y mejoran la función y extienden la vida útil de numerosos organismos, incluidos S. cerevisiae, C. elegans, D. melanogaster, N. furzeri.

Un enfoque alternativo para activar las sirtuinas, que aumenta la actividad de toda la familia de enzimas, es aprovechar su requerimiento común de NAD+. Los niveles de NAD+ se pueden aumentar proporcionando precursores de NAD (NMN o NR), activando enzimas biosintéticas de NAD o inhibiendo la NAD hidrolasa CD38.

Los activadores sintéticos SRT1720 y SRT2104 también extienden la vida útil de los ratones alimentados con una dieta alta o baja en calorías, y ambos protegen a los ratones contra los cambios relacionados con la edad en múltiples tejidos, incluida la pérdida de masa muscular. En modelos preclínicos, los STAC también se han mostrado muy prometedores en el tratamiento de enfermedades y complicaciones asociadas con el envejecimiento, incluido el cáncer, la diabetes tipo 2, la inflamación, las enfermedades cardiovasculares, los accidentes cerebrovasculares y la esteatosis hepática.