¿Por qué el cerebro de las mujeres envejece mejor que el de los hombres?

Índice

• ¿Por qué las mujeres viven más?
• ¿Por qué el cerebro femenino envejece más despacio?

¿Por qué las mujeres viven más?

Existen verdaderas diferencias de género en el envejecimiento entre sexos, y comprender qué hace a las mujeres más resilientes (o vulnerables) revela objetivos para vías terapéuticas que pueden beneficiar la salud femenina, masculina o de ambos sexos.

Las mujeres viven más que los hombres, en cualquier nivel socioeconómico, a pesar de hambrunas y epidemias, y en todo el mundo, lo que sugiere una contribución biológica común a la longevidad femenina. La ventaja de supervivencia femenina también se observa de forma variable en el reino animal y se extiende a muchas, pero no a todas, cepas de ratones, incluidas las genéticamente heterogéneas.

Los cromosomas sexuales afectan la longevidad y también pueden afectar la resiliencia en la longevidad, o el tiempo que se pasa sano para obtener resultados específicos. Si bien la duración de la salud femenina difiere en su resiliencia y vulnerabilidades en todo el cuerpo, la conexión entre la cantidad de cromosomas X (X) y la longevidad plantea la pregunta de si los X también afectan la resiliencia cognitiva.

¿Por qué el cerebro femenino envejece más despacio?

Cada vez hay más pruebas que respaldan la resiliencia femenina en el envejecimiento cerebral. Las mujeres experimentan un envejecimiento cerebral molecular más lento, medido por el reloj epigenético, en las distintas regiones cerebrales, en comparación con los hombres. Además, las mujeres presentan una edad cerebral metabólica más joven, medida mediante tomografía por emisión de positrones. Estos hallazgos podrían ser la base de la sorprendente observación de que las mujeres muestran resiliencia al deterioro cognitivo y exhiben un mayor funcionamiento basal de la memoria en el envejecimiento típico de varias poblaciones, en ausencia de demencia.

Las etiologías de la resiliencia cognitiva basada en la mujer, también observadas en ratones envejecidos, destacan el papel del segundo X. En el envejecimiento normal y en modelos de la enfermedad de Alzheimer (EA), añadir un segundo X mejora la cognición en ratones machos y restarlo empeora la cognición en ratones hembras, lo que indica un papel causal del segundo X en la resiliencia cognitiva.

En mamíferos, las hembras poseen dos cromosomas X, mientras que los machos tienen un cromosoma X y uno Y. Para equilibrar la expresión génica entre ambos sexos, en las hembras, uno de los cromosomas X se inactiva durante el desarrollo temprano, proceso conocido como inactivación del cromosoma X. Este cromosoma inactivo se denomina cromosoma X silencioso y, generalmente, permanece inactivo a lo largo de la vida.

Enriquecido con factores neuronales, el cromosoma X alberga el 5% de nuestro genoma y ha sido poco estudiado en el cerebro envejecido. En hembras de mamíferos con dos cromosomas X, uno se silencia mediante la inactivación del cromosoma X (XCI), lo que resulta en un cromosoma X activo (Xa) e inactivo (Xi). Si bien se cree que el XCI iguala la expresión génica ligada al cromosoma X entre las células XX y XY, ciertos genes del cromosoma Xi escapan a la inactivación, en diversos grados y de forma específica para cada tejido. Dado que el escape resulta en la expresión tanto del cromosoma Xa como del Xi, un segundo cromosoma X aumenta selectivamente la dosis de genes ligados al cromosoma X en las hembras y podría potencialmente impulsar el sesgo sexual en la resiliencia cognitiva. Si el escape del cromosoma Xi permanece inalterado en la vejez y si el envejecimiento puede afectar la expresión del Xi en el cerebro femenino son preguntas fascinantes y sin resolver. Además, se desconoce si la expresión del Xi se manifiesta de forma única y heterogénea en diferentes tipos celulares en un área clave del aprendizaje y la memoria, afectada por el envejecimiento, como el hipocampo.

En este estudio, investigaron si el envejecimiento modula la expresión de genes en el cromosoma Xi o en el cromosoma X silencioso en el hipocampo femenino. Para ello, combinaron la secuenciación de ARN de núcleo único (snRNA-seq) con el análisis alelo-específico, lo que permite distinguir entre la expresión de Xi y la de Xa según el tipo celular.

Informaron que el envejecimiento modula preferentemente la expresión génica diferencial en el cromosoma X en comparación con los autosomas, con una sobreexpresión casi global de genes tanto de Xa como de Xi, según el tipo celular. El análisis del cromosoma Xi reveló numerosos cambios, incluyendo la activación de numerosos genes, específica del tipo celular, con un mayor escape basal y un nuevo escape inducido por la edad. Investigaciones posteriores sobre un factor de escape inducido por la edad sugieren que los cambios en la expresión de Xi contribuyen a la resiliencia cognitiva en el cerebro femenino en proceso de envejecimiento.

Para reforzar los hallazgos del escape de Xi, calculado con referencia a Xa, examinaron a fondo los cambios genéticos centrándose únicamente en la expresión de Xi. Además de comprender la activación de Xi inducida por el envejecimiento a través del aumento de la expresión de escape y el nuevo escape con el envejecimiento, ampliaron los análisis a la represión inducida por el envejecimiento mediante la consulta de genes X que perdieron su estado de escape inicial con el envejecimiento.

En un análisis combinado de tipos celulares, se examinaron los genes de escape de Xi identificados por aumentar su expresión, perderla, presentar un nuevo escape con el envejecimiento o encajar en múltiples categorías (escape mixto) —observados en al menos dos tipos de células del hipocampo— para determinar su fracción de células y la expresión media de Xi en ratones jóvenes y viejos. En general, el envejecimiento moduló la expresión de escape.

En resumen, el estudio encontró que, con el envejecimiento, ciertos genes del cromosoma X previamente inactivo se reactivan en el hipocampo de ratonas.

Uno de los genes reactivados de Xi es Plp1, que codifica una proteína esencial para la formación de mielina, la sustancia que aísla las fibras nerviosas y facilita la transmisión eficiente de señales en el cerebro. Se observó un incremento en la expresión de Plp1 en el hipocampo de ratonas envejecidas y en el parahipocampo de mujeres mayores.

Al aumentar experimentalmente la expresión de Plp1 en el hipocampo de ratones envejecidos, tanto hembras como machos mostraron mejoras en pruebas de aprendizaje y memoria.

Por lo tanto, el estudio revela que el envejecimiento puede "despertar" genes previamente inactivos en el cromosoma X de las hembras, lo que podría desempeñar un papel crucial en la preservación de la función cognitiva durante la vejez.

Estos hallazgos sugieren que la reactivación de genes en el cromosoma X inactivo podría contribuir a la resiliencia cognitiva observada en las hembras durante el envejecimiento. Comprender este mecanismo ofrece nuevas perspectivas para desarrollar intervenciones que contrarresten el deterioro cognitivo relacionado con la edad en ambos sexos.