El estrés crónico aumenta el riesgo de depresión

Índice

• ¿Qué es la habénula?
• ¿Qué es la autofagia y cómo influye en la salud cerebral?
• El estrés crónico inhibe la autofagia y aumenta el riesgo de depresión
• ¿Cómo conectamos la autofagia con la actividad neuronal?

¿Qué es la habénula?

La habénula es una pequeña estructura del cerebro ubicada en el epitalamio, cerca del tálamo, que actúa como un centro de conexión entre diversas regiones cerebrales. Aunque es poco conocida, cumple un papel crucial en la regulación de emociones, la respuesta al estrés, el dolor, la motivación y el sistema de recompensa.

Funciones principales:

• Procesamiento de recompensas y castigos: La habénula se activa especialmente ante estímulos negativos o la ausencia de recompensas, lo que influye en la toma de decisiones.

• Regulación del estado de ánimo: Está implicada en la modulación de neurotransmisores clave como la dopamina y la serotonina, por lo que se le ha relacionado con trastornos como la depresión y la ansiedad.

• Mediadora de la respuesta al estrés: Actúa como una especie de “interruptor emocional” que puede influir en cómo el cerebro reacciona al estrés agudo o crónico.

Estudios recientes, como el que mencionamos al principio del artículo, muestran que la habénula lateral (LHb) es especialmente importante porque, cuando su actividad se desregula (por ejemplo, por estrés crónico), puede contribuir al desarrollo de síntomas depresivos.

La habénula lateral se activa extensamente por numerosos estresores y, por lo tanto, muestra un alto recambio de proteínas sinápticas. En particular, el estrés crónico potencia las entradas excitatorias, altera la expresión de diversas proteínas sinápticas y altera la homeostasis neuronal en la LHb. Este estudio descubrió que la autofagia de la LHb es esencial para la homeostasis emocional al contrarrestar el exceso de proteínas sinápticas reguladas positivamente por el estrés.

¿Qué es la autofagia y cómo influye en la salud cerebral?

La autofagia es un proceso esencial de limpieza y reciclaje celular que permite a las células degradar y reutilizar sus propios componentes dañados o innecesarios. Es un importante proceso catabólico gradual mediante el cual las proteínas intracelulares son engullidas en los autofagosomas y posteriormente transportadas a los lisosomas para su degradación.

Cuando las proteínas envejecen o se rompen, una membrana las envuelve como una bolsa de basura, aislando los desechos del resto de la célula. Esta bolsa, llamada autofagosoma, se fusiona con el centro digestivo de la célula y descompone los desechos en partes reutilizables.

Pero cuando el organismo sufre estrés crónico, esta “basura” se acumula al no funcionar adecuadamente la autofagia, el sistema se obstruye y las neuronas empiezan a funcionar mal, lo que puede llevar a la depresión.

En resumen, el estudio sobre el que profundizaremos un poco más a continuación, concluye que, en las neuronas, la autofagia es crítica para el mantenimiento sináptico y la plasticidad. El estrés altera dinámicamente la autofagia neuronal, especialmente en la habénula lateral, esta alteración podría disparar la aparición de síntomas depresivos.

El trastorno depresivo mayor es uno de los trastornos psiquiátricos más incapacitantes, con una prevalencia global a lo largo de la vida del 10,6%. El estrés es un factor de riesgo significativo para la depresión y está ampliamente presente en la vida diaria, por lo que es importante saber cómo influye en la depresión para mejorar la vida de todas las personas afectadas por este trastorno mental e incluso prevenirlo.

El estrés crónico inhibe la autofagia y aumenta el riesgo de depresión

Ya existen datos que sugieren que los marcadores de autofagia están alterados en personas con trastornos de salud mental, incluida la depresión. Pero no se pueden realizar experimentos en cerebros humanos vivos para demostrar una relación causal, es decir, para demostrar que la autofagia alterada causa depresión. Por lo tanto, es necesario utilizar modelos animales, en este caso, ratones.

Así pues, los investigadores sometieron a ratones a varios protocolos de estrés crónico diseñados para modelar la depresión. Esto disminuyó la autofagia, específicamente en la habénula lateral.

Al exponer a estos ratones a estrés agudo o crónico, midieron los niveles de una proteína llamada p62, que normalmente se degrada mediante autofagia. Cuanto más alta estuviera esta proteína, menos autofagia. Y esta proteína se elevaba al haber estrés crónico, lo que significa que la autofagia se ve inhibida por el estrés crónico.

También se puede observar una clara diferencia entre el estrés crónico y el estrés agudo.

El estrés agudo (es decir, a corto plazo), como una cebra que huye de un león, activa la autofagia. El estrés crónico (es decir, a largo plazo), como un trabajo estresante, una relación abusiva o la pobreza, inhibe la autofagia.

Esto es importante porque demuestra que el estrés no es malo. La respuesta al estrés nos ayuda a afrontar los desafíos. Pero cuando un factor estresante es persistente y continuo, puede crear una carga insoportable que tiene consecuencias negativas, como la depresión. Y esto se refleja a nivel celular, donde el estrés crónico inhibe la autofagia.

El estudio también confirmó que, en el estrés agudo, se observa un aumento de la autofagia. Pero en el estrés crónico, ¡no hay autofagia visible!

El mecanismo detrás de esto fue que el estrés crónico activó un complejo proteico llamado mTOR, que inhibe la autofagia. Y existe un fármaco llamado rapamicina que inhibe mTOR. Y si se inhibe un inhibidor, se activa. Por lo tanto, la rapamicina debería potenciar la autofagia y mejorar la depresión. ¡En ratones, hizo precisamente eso! Y, curiosamente, la rapamicina también tiene efectos antidepresivos en humanos, especialmente cuando se combina con ketamina.

Los antidepresivos funcionan a través de la autofagia. Entonces, si esto es relevante para los humanos, se podría plantear la hipótesis de que los antidepresivos funcionarían restaurando la autofagia. Para probar esto, los investigadores administraron a ratones paroxetina (un inhibidor de la recaptación de serotonina) y ketamina. Tanto la paroxetina como la ketamina aumentaron la autofagia en la habénula lateral. Y cuando se bloqueó la autofagia, estos antidepresivos dejaron de funcionar. Esto sugiere firmemente que estos diferentes antidepresivos actúan, al menos en parte, a través de un mecanismo compartido: aumentando la autofagia en la habénula lateral.

La activación de la autofagia específica de la LHb también fue necesaria para las acciones antidepresivas tanto de la paroxetina como de la ketamina, lo que sugiere que la autofagia de la LHb es una diana mecanicista común de diferentes antidepresivos. Dado que los ISRS aumentan rápidamente los niveles de serotonina, pero sus efectos antidepresivos requieren semanas o meses, la activación retardada de la autofagia de LHb podría ser la causa del retraso terapéutico de los ISRS.

Además, la regulación positiva persistente de la autofagia de LHb al menos 24 h después del tratamiento sistémico con ketamina podría ser la causa de los efectos antidepresivos sostenidos de la ketamina. Las acciones antidepresivas de diversos fármacos activan la señalización de Akt46, cuya fosforilación reducida inhibe mTOR y activa los procesos autofágicos. Dado que tanto la ketamina como la paroxetina inhiben la señalización Akt-mTOR en la LHb, esteestudio descubre un vínculo molecular entre la autofagia y una señalización antidepresiva bien conocida.

¿Cómo conectamos la autofagia con la actividad neuronal?

Las neuronas se comunican mediante señales eléctricas. Lo que determina su frecuencia de activación es la entrada química en forma de neurotransmisores. Algunos neurotransmisores excitan a las neuronas; otros las inhiben. El equilibrio entre las señales excitatorias e inhibitorias determina los niveles generales de actividad neuronal.

El principal neurotransmisor excitatorio es el glutamato. Y lo que los investigadores descubrieron es que el estrés crónico disminuyó la autofagia, lo que provocó una disminución selectiva en la degradación de los receptores de glutamato.

Esto significa que el estrés crónico provoca una acumulación de receptores para el glutamato, la principal señal de activación del cerebro. Y con más receptores, las neuronas de la habénula lateral se vuelven hiperexcitables.

En resumen:

Estrés crónico → menos autofagia → más receptores de glutamato → mayor activación neuronal en la habénula lateral → más síntomas depresivos.

La ablación genética de la autofagia neuronal de la habénula promueve la susceptibilidad al estrés, mientras que la mejora de la autofagia de la habénula ejerce efectos rápidos similares a los antidepresivos. La autofagia de la habénula controla la excitabilidad neuronal, la transmisión sináptica y la plasticidad mediante la degradación a demanda de los receptores de glutamato. En conjunto, este estudio muestra un papel causal de la autofagia de la habénula en el mantenimiento de la homeostasis emocional frente al estrés. La autofagia de la habénula interrumpida está implicada en la mala adaptación al estrés crónico, y su reversión mediante potenciadores de la autofagia proporciona una nueva estrategia antidepresiva.

Comprender cómo la autofagia se activa de forma diferencial en tipos celulares específicos y circuitos neuronales especializados allanará el camino para el desarrollo de nuevos tratamientos para las enfermedades relacionadas con la autofagia.

Los hallazgos también indican que solo un pequeño número de regiones cerebrales se ajustan al perfil de un objetivo principal para los potenciadores de la autofagia: es decir, que son naturalmente activas, se vuelven hiperactivas en la depresión y experimentan una interrupción de las funciones de autofagia tras el estrés crónico. La autofagia podría actuar según demanda, de modo que las neuronas activas requieren una mayor activación de la autofagia y, por lo tanto, facilitan el agotamiento de las funciones autofágicas. Sería interesante investigar si esta hipótesis se extiende como un principio general en el cerebro, lo que podría permitir que los potenciadores de la autofagia se dirijan específicamente a regiones cerebrales con mayores demandas metabólicas.