¿Obeso una vez, obeso siempre? El tejido adiposo recuerda la obesidad

Índice

• La obesidad es muy peligrosa para la salud
• ¿Por qué es tan difícil mantener el peso después de adelgazar?
• El tejido adiposo tiene memoria

La obesidad es muy peligrosa para la salud

La obesidad y sus comorbilidades relacionadas representan riesgos sustanciales para la salud. Un objetivo clínico principal en el manejo de la obesidad es lograr una pérdida de peso apreciable, generalmente mediante intervenciones dietéticas y de estilo de vida rigurosas, tratamientos farmacéuticos o cirugía bariátrica (BaS).

Las estrategias que se basan en cambios de comportamiento y dietéticos frecuentemente solo dan como resultado una pérdida de peso a corto plazo y son susceptibles al efecto "yo-yo", en el que los individuos recuperan peso con el tiempo. ¿A qué se debe este problema recurrente?

¿Por qué es tan difícil mantener el peso después de adelgazar?

Un nuevo estudio ha encontrado la respuesta a esta pregunta que tantas personas se hacen: las células grasas tienen memoria y recuerdan la obesidad, lo que hace que vuelvan a ella con facilidad tras perder peso.

Este patrón recurrente puede ser parcialmente atribuible a una memoria metabólica (obesogénica) que persiste incluso después de una pérdida de peso o mejoras metabólicas notables. De hecho, se han informado cambios fenotípicos duraderos de estados metabólicos previos, es decir, memoria metabólica, en el tejido adiposo (AT) de ratón o en la fracción vascular estromal (FVS), mientras que en el hígado fueron reversibles.

Un órgano metabólico muy afectado tanto por la obesidad como por la pérdida de peso es el tejido adiposo. Los adipocitos, con una notable vida útil de alrededor de 10 años, no se dividen, lo que los convierte en un modelo ideal para estudiar la memoria epigenética. Además, el tejido adiposo es fácilmente accesible para biopsias humanas, lo que permite realizar estudios longitudinales, algo que no es factible para la mayoría de los demás órganos.

Este estudio se centró en tres áreas principales:

- La remodelación celular del tejido adiposo tras la pérdida de peso.

- Investigación de la memoria transcripcional en todos los tipos de células del tejido adiposo mediante secuenciación de ARN de un solo núcleo (snRNAseq).

- Uso de modelos de ratón para analizar los cambios epigenéticos en los adipocitos y evaluar su retención después de la obesidad.

El recuerdo de la obesidad surge porque la experiencia de la obesidad conduce a cambios en el epigenoma, un conjunto de etiquetas químicas que se pueden agregar o eliminar del ADN y las proteínas de las células que ayudan a aumentar o disminuir la actividad genética. En el caso de las células grasas, el cambio en la actividad genética parece incapacitarlas para realizar su función normal. Este deterioro, así como los cambios en la actividad genética, pueden persistir mucho después de que el peso haya caído a niveles saludables.

La memoria epigenética es bien conocida por explicar cómo las células hijas mantienen su identidad transcripcional a través de la división celular, desempeñando un papel vital en el desarrollo, la regeneración y el crecimiento. Pero ¿qué pasa con las células que no se dividen? Ellos también deben adaptarse a estímulos externos y, por tanto, sufrir adaptaciones epigenéticas. Si es así, ¿están estos cambios incrustados en el epigenoma durante enfermedades crónicas como la obesidad? Y, lo más importante, ¿son totalmente reversibles?

Los resultados sugieren que las personas que intentan adelgazar a menudo necesitarán cuidados a largo plazo para evitar recuperar peso ya que, como hemos visto, en la mayoría de las personas el cuerpo tiende a volver a la obesidad después de perder peso, pero no es culpa de la persona ni implica que no lleve una buena dieta o no esté cumpliendo las directrices indicadas para mantenerse en el peso, sino que las células le están jugando una mala pasada.

El tejido adiposo tiene memoria

Para comprender por qué el peso puede volver a acumularse tan rápidamente después de perderlo, Hinte y sus colegas analizaron el tejido graso de un grupo de personas con obesidad severa, así como de un grupo de control de personas que nunca habían tenido obesidad. Estas muestras se obtuvieron antes y después de la cirugía bariátrica, con una pérdida de peso sustancial durante dos años. Utilizando snRNAseq, compararon la expresión genética en varios tipos de células en el tejido adiposo durante la obesidad y después de la pérdida de peso con células de donantes de peso normal.

Descubrieron que algunos genes eran más activos en las células grasas del grupo de obesidad que en las del grupo de control, mientras que otros genes eran menos activos.

Ni siquiera la cirugía para bajar de peso cambió ese patrón. Dos años después de que los participantes con obesidad se sometieran a operaciones de reducción de peso, habían perdido grandes cantidades de peso, pero la actividad genética de sus células grasas todavía mostraba el patrón relacionado con la obesidad. Este fenómeno fue especialmente prominente en los adipocitos, las células endoteliales y las células precursoras, lo que sugiere que estas células conservan una memoria transcripcional de la obesidad que permanece mucho tiempo después de la reducción de peso.

Los científicos encontraron resultados similares en ratones que habían perdido grandes cantidades de peso. Dado que en la pérdida de peso de los humanos intervienen muchos factores, realizaron el experimento con ratones a los que indujeron la obesidad y confirmaron que la memoria metabólica no es exclusiva de los humanos.

En las células grasas de humanos y ratones, los genes activados durante la obesidad están involucrados en estimular la inflamación y la fibrosis (la formación de tejido rígido similar a una cicatriz). Los genes rechazados ayudan a que las células grasas funcionen normalmente. La investigación en ratones atribuyó estos cambios en la actividad genética a cambios en el epigenoma, que tiene un efecto poderoso sobre qué tan activo es un gen, incluso si está activado o no.

Los ratones que portan esta memoria obesogénica muestran un aumento de peso de rebote acelerado, y la memoria epigenética puede explicar la futura desregulación transcripcional en los adipocitos en respuesta a una alimentación adicional con una dieta rica en grasas.

Para comprender mejor los efectos de esta memoria, los investigadores estudiaron las células grasas de ratones que habían adelgazado después de ser obesos. Estas células absorbieron más azúcar y grasa que las células grasas de ratones de control que nunca habían sido obesos. Los ratones anteriormente obesos también ganaron peso más rápido con una dieta rica en grasas que los ratones de control.

Los científicos probaron la durabilidad de estos cambios poniendo a dieta ratones obesos. Unos meses después de que los ratones volvieran a adelgazar, los cambios en sus epigenomas persistieron, como si las células "recordaran" estar en un cuerpo con obesidad.

No está claro durante cuánto tiempo el cuerpo recuerda la obesidad, puede que llegue un momento que se “olvide”, pero aún no se sabe cuándo.

En resumen, estos hallazgos indican la existencia de una memoria obesogénica, en gran medida basada en cambios epigenéticos estables, en los adipocitos de ratón y probablemente en otros tipos de células. Estos cambios parecen preparar a las células para respuestas patológicas en un entorno obesogénico, lo que contribuye al problemático efecto "yo-yo" que a menudo se observa en las dietas. Apuntar a estos cambios en el futuro podría mejorar el control del peso y los resultados de salud a largo plazo.

Estas observaciones indican que la memoria epigenética predispone a las personas anteriormente obesas a recuperar peso más fácilmente, destacando las consecuencias a largo plazo de la obesidad en la función del tejido adiposo.

Este hallazgo tiene profundas implicaciones para nuestra comprensión de la obesidad, la pérdida de peso y el mantenimiento del peso. A nivel social, esto podría ofrecer cierto consuelo a las personas que luchan contra la obesidad, ya que sugiere que la dificultad para mantener la pérdida de peso puede no deberse únicamente a la falta de fuerza de voluntad o motivación, sino más bien a una memoria celular más profunda que se resiste activamente al cambio.

Además, si esos recuerdos epigenéticos se encuentran en otros tipos de células, como las neuronas, o en contextos como la adicción, podrían abrir nuevas vías para intervenciones terapéuticas. Comprender y potencialmente revertir estos cambios epigenéticos podría tener implicaciones de gran alcance para el tratamiento de enfermedades crónicas asociadas con la memoria metabólica.