Descubierta la proteína de la eterna juventud

Descubierta la proteína de la eterna juventud

Los científicos han identificado una proteína clave, AP2A1, que podría ser la clave para revertir el envejecimiento celular. El estudio descubrió que la supresión de AP2A1 en células más viejas condujo al rejuvenecimiento, mientras que su sobreexpresión en células jóvenes aceleró la senescencia. ¿Podría ser la clave para ser jóvenes para siempre?

Índice

Las causas celulares del envejecimiento

El envejecimiento se produce con la acumulación de células senescentes en múltiples órganos. Estas células presentan un mayor tamaño en comparación con las células jóvenes, lo que promueve una mayor senescencia y enfermedades relacionadas con la edad.

La acumulación de células senescentes en múltiples órganos durante el envejecimiento contribuye a las enfermedades asociadas con la edad, que incluyen enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 y cáncer.

Los fibroblastos humanos cultivados se han utilizado ampliamente en el estudio de la senescencia celular, ya que exhiben una capacidad limitada para la división celular antes de entrar en un arresto de crecimiento proliferativo estable, un estado conocido como "senescencia replicativa". La senescencia replicativa es causada por un acortamiento de los telómeros en cada división celular, lo que resulta en la acumulación de daño en el ADN. La senescencia avanzada conduce gradualmente a un aumento en el tamaño celular, que a su vez altera la función celular, la capacidad proliferativa y la síntesis de proteínas.

La senescencia también se acompaña de una actividad elevada de la β-galactosidasa asociada a la senescencia (SA-β-gal) y de la expresión de inhibidores del ciclo celular como p53, p21, p16 y PAI-1. Si bien el cambio morfológico celular se reconoce comúnmente como un indicador de senescencia, los mecanismos subyacentes siguen siendo en gran medida desconocidos.

Por otra parte, la regulación de la morfología y migración celular está estrechamente asociada con el estado de las fibras de estrés. Las fibras de estrés son haces basados en actomiosina, que se componen principalmente de filamentos de actina reticulados por α-actinina y miosina II no muscular. En los tipos de células mesenquimales, las fibras de estrés se localizan entre sitios de adhesión celular separados para generar fuerza contráctil en la matriz extracelular subyacente. Los cambios en la organización de las fibras de estrés y las propiedades contráctiles afectan numerosos procesos celulares, incluida la adhesión, la motilidad y la mecanodetección. También se ha informado que la organización de las fibras de estrés, que se sabe que está alterada en células en senescencia, desempeña un papel en procesos patológicos que incluyen la morfogénesis del desarrollo y la metástasis del cáncer.

Proteína AP2A1, la proteína que revierte el envejecimiento celular

Actualmente, el mecanismo molecular que sustenta el mantenimiento de una arquitectura celular tan amplia durante la senescencia sigue siendo poco conocido. En este estudio, se centraron en la reorganización de las fibras de estrés de actina inducida durante la senescencia replicativa en fibroblastos humanos, ampliamente utilizados como modelo celular senil. Estas fibras son estructuras que ayudan a las células a moverse e interactuar con su entorno.

Aunque el proteoma de las fibras de estrés solo se ha investigado parcialmente, nuestro grupo reveló recientemente que las de los fibroblastos humanos están compuestas por al menos 135 proteínas, y 63 de ellas se sobreexpresan con la senescencia replicativa. Aproximadamente un tercio de las proteínas sobreexpresadas pertenece al componente citoesquelético de actina, que incluye caldesmona, tropomiosina y filamina, todas ellas bien caracterizadas y probablemente enriquecidas en las fibras de estrés gruesas envejecidas.

Mientras tanto, la función del resto de las proteínas relacionadas con las fibras de estrés sigue sin estar clara. Entre ellas, aquí se centraron en AP2A1 (subunidad alfa 1 adaptina de la proteína adaptadora 2), ya que no se han descrito sus mecanismos moleculares que regulan la regulación de las fibras de estrés y la senescencia celular.

AP2A1 es una proteína que se regula positivamente en las fibras de estrés de las células senescentes, incluyendo los fibroblastos, que crean y mantienen las características estructurales y mecánicas de la piel, y las células epiteliales. AP2A1 también se ha implicado en muchas enfermedades como la piel y trastornos neurodegenerativos, pero sus detalles moleculares aún no están claros.

De esta forma, identificaron que AP2A1 (subunidad alfa 1 de la adaptina de la proteína adaptadora 2) se sobreexpresa en células senescentes a lo largo de las fibras de estrés agrandadas. Mientras que la inhibición de AP2A1 revirtió los fenotipos asociados a la senescencia, mostrando características de rejuvenecimiento celular, mientras que su sobreexpresión en células jóvenes aceleró los fenotipos de senescencia.

Se identificaron funciones similares de AP2A1 en la senescencia inducida por rayos UV o fármacos, y también se observaron en células epiteliales. Además, observaron que AP2A1 está colocalizado con la integrina β1, y ambas proteínas se mueven linealmente a lo largo de las fibras de estrés. La integrina β1 fortaleció las adherencias célula-sustrato en los fibroblastos; esto podría explicar la causa de las estructuras elevadas o engrosadas características de las células senescentes.

Dado que las adherencias focales se agrandan en las células senescentes, y que esto coincide con una mayor adhesión celular al sustrato, estos resultados sugieren que las células senescentes mantienen su gran tamaño reforzando su anclaje efectivo mediante la translocación de la integrina β1 a lo largo de las fibras de estrés. Este mecanismo podría funcionar eficientemente en células senescentes, en comparación con un caso que dependa de la difusión aleatoria de la integrina β1, dado el mayor tamaño celular y el consiguiente aumento en el tiempo y la distancia de viaje para el transporte de vesículas endocitadas.

En conjunto, este estudio proporcionó información sobre los mecanismos detrás de la alteración morfológica de las fibras de estrés durante la senescencia y destaca a AP2A1 como un biomarcador prometedor y un objetivo terapéutico para promover el rejuvenecimiento celular.

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Ideas clave

  • El envejecimiento se asocia con la acumulación de células senescentes, que son más grandes y favorecen enfermedades como el cáncer, la diabetes tipo 2 y patologías neurodegenerativas.
  • Un factor clave en este proceso es la senescencia replicativa, causada por el acortamiento de los telómeros y el daño en el ADN, lo que altera la función y proliferación celular.
  • Durante la senescencia, se producen cambios en las fibras de estrés (estructuras de actina que regulan la adhesión y movilidad celular).
  • Se ha identificado la proteína AP2A1 como un regulador de estas fibras y su sobreexpresión contribuye a los fenotipos del envejecimiento celular.
  • La inhibición de AP2A1 mostró efectos de rejuvenecimiento celular, mientras que su aumento aceleró la senescencia.
  • El estudio sugiere que AP2A1 interactúa con la integrina β1, fortaleciendo la adhesión celular y contribuyendo al mayor tamaño de las células senescentes.
  • Estos hallazgos destacan a AP2A1 como un posible biomarcador y objetivo terapéutico para combatir el envejecimiento celular.

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Fuente:

Redacción: Irene García

Supervisión editorial: Carlos Gutiérrez

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