¿La sociedad moderna ha alterado la evolución de los ritmos circadianos?

Índice

• El ritmo circadiano y la evolución de la humanidad
• ¿Cómo funciona el reloj circadiano?
• Interacción entre el reloj y el metabolismo energético
• Control metabólico del reloj en las sociedades modernas
• ¿Cómo respetar el ritmo circadiano?

El ritmo circadiano y la evolución de la humanidad

La evolución ha ajustado el reloj del cuerpo para anticipar y responder a numerosas señales ambientales con el fin de mantener el equilibrio homeostático y promover la supervivencia. Sin embargo, ahora vivimos en una sociedad en la que estos estímulos de arrastre circadianos clásicos se han alterado drásticamente con respecto a las condiciones en las que se estableció originalmente la maquinaria del reloj.

Un bombardeo de sistemas de iluminación, calefacción y refrigeración artificiales que mantienen una temperatura ambiente constante; nuestro estilo de vida sedentario; y la disponibilidad de alimentos baratos y ricos en calorías impactan negativamente en los mecanismos de programación circadiana más poderosos y antiguos.

Dichos cambios ambientales han contribuido al reciente y asombroso crecimiento de las patologías influenciadas por el estilo de vida, que incluyen cáncer, enfermedades cardiovasculares, depresión, obesidad y diabetes.

Por lo tanto, es necesario comprender cómo ha afectado la sociedad moderna a nuestros ritmos circadianos y qué debemos hacer para respetarlos lo más posible, ya que eso beneficia a nuestra salud a corto y largo plazo.

¿Cómo funciona el reloj circadiano?

Los ritmos biológicos endógenos, cuya fase es aproximadamente de la duración de un día en la tierra, se conocen como ritmo circadiano. La mayoría de los organismos del planeta tienen un reloj de este tipo, que es definido por la luz y se anticipa y se adapta a las demandas externas para promover la aptitud del organismo. Cientos de miles de años de aportaciones ambientales (p. ej., el período de 24 horas de rotación de la Tierra sobre su eje) y derivadas de nutrientes (p. ej., disponibilidad de alimentos) han dado forma a la programación rítmica de la producción biológica y conductual, lo que confiere el presunto beneficio de ventaja selectiva.

Uno de los relojes biológicos más simples está presente en las cianobacterias y consta de tres proteínas (KaiA, KaiB y KaiC) que oscilan en un ciclo de fosforilación/desfosforilación autosostenida. Este reloj previene la replicación del ADN durante el día bajo los dañinos rayos ultravioleta del sol y aumenta la supervivencia del organismo y la capacidad reproductiva. Sin embargo, la complejidad de los organismos de orden superior exige un sistema multifacético más avanzado.

En los mamíferos, el reloj molecular central que está presente en cada célula se compone de un ciclo de retroalimentación transcripcional/traslacional autorregulador que se reinicia diariamente por el reloj maestro ubicado en el núcleo supraquiasmático hipotalámico (Sistema Nervioso Central).

Interacción entre el reloj y el metabolismo energético

La maquinaria del reloj circadiano también es responsable de modular la expresión de numerosos programas bioenergéticos específicos de tejido para orquestar los ritmos metabólicos sistémicos. Esta comunicación entre el reloj y la función fisiológica es de principal importancia cuando se considera la influencia evolutiva en las redes circadianas.

La interacción profundamente arraigada entre el ritmo circadiano y la presión homeostática evolutiva se evidencia en los numerosos mecanismos a través de los cuales el reloj se conecta directamente al estado energético de la célula.

La unión genómica rítmica de los heterodímeros CLOCK-BMAL1 está profundamente influenciada por el estado redox de NAD+/NADH. La oscilación circadiana de la enzima biosintética NAD +, nicotinamida fosforribosiltransferasa, impulsa los niveles rítmicos de NAD +, que activan las desacetilasas dependientes de NAD +, sirtuina 1 (SIRT1) en el citosol y núcleo y SIRT3 en las mitocondrias, para dirigir la producción metabólica.

El hemo actúa como ligando de Rev-erbα, lo que confiere una capacidad de detección de energía al brazo represivo del reloj. Además, el reloj circadiano es sensible a los cambios en la relación AMP/ATP a través de la fosforilación mediada por la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y la posterior degradación de CRY. Quizás el ejemplo más antiguo y más conservado de este emparejamiento integral de ritmo circadiano y presión evolutiva selectiva es el ciclo independiente de la transcripción de las enzimas peroxirredoxinas, que protegen contra el aumento rítmico diario de especies reactivas de oxígeno y se encuentran en todos los dominios de la vida de las bacterias.

Control metabólico del reloj en las sociedades modernas

La evolución ha instaurado este marco molecular de control circadiano para adaptarse y prosperar bajo las presiones selectivas de la escasez de alimentos, los cambios estacionales en la disponibilidad de la luz solar y el rango variable de exposición a la temperatura. Aunque este sistema afinado fue suficiente durante muchos miles de años, hemos desarrollado rápidamente condiciones sociales que parecen superar las limitaciones adaptativas de nuestra programación circadiana.

Con la introducción de restaurantes de comida rápida las 24 horas y la ayuda de industrias multimillonarias de refrigerios y bebidas, se puede acceder a comidas baratas y con muchas calorías en cualquier momento del día. Esta tendencia es aún más perjudicial para la salud humana combinada con una población creciente de trabajadores por turnos, viajes más regulares a través de zonas horarias, jet lag social y la exposición casi constante a la contaminación lumínica artificial. Para empeorar las cosas, la mayoría de las personas trabajan, se recrean y residen en interiores donde los avances en calefacción y refrigeración mantienen un entorno ambiental continuo. Combinar esto con un estilo de vida mayoritariamente sedentario crea una situación que requiere poco o ningún gasto de energía para regular nuestra temperatura corporal o realizar actividad física, en marcado contraste con las realidades a las que se enfrentaban con frecuencia nuestros antepasados.

Probablemente no sea una coincidencia que los ajustes radicales en estos parámetros ambientales de nutrición, luz y temperatura estén correlacionados con aumentos dramáticos en las tasas de obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, depresión y muchos tipos de cáncer. Para contrarrestar estos efectos negativos de la sociedad moderna, tenemos que identificar áreas de control metabólico circadiano que pueden ser el objetivo de nuevas estrategias terapéuticas para recablear vías específicas reguladas por el reloj con un mínimo o ningún detrimento de la maquinaria central.

¿Cómo respetar el ritmo circadiano?

La evolución ha instalado en nosotros un poderoso reloj interno programado para anticipar eventos fisiológicos basados en una batería de señales de arrastre, que incluyen luz, temperatura, comida y actividad física. Desafortunadamente, la infraestructura de la sociedad actual y nuestras elecciones de estilo de vida han "entorpecido" nuestro mecanismo biológico. Con este fin, descubriendo los fundamentos moleculares a través de los cuales se coordina el metabolismo circadiano de cada tejido, es posible que podamos jugar con la caja de herramientas evolutivas y llevar el reloj a los tiempos modernos.

1- Cerebro: el centro de mando

El SCN es el regulador circadiano maestro que sincroniza el resto de los relojes celulares. La luz, uno de los principales zeitgebers, es detectada por un conjunto específico de fotorreceptores ubicados en la retina y las señales se transmiten al SCN hipotalámico. El SCN, a su vez, se comunica con otras neuronas del sistema nervioso central para coordinar la ritmicidad del organismo en una red muy compleja.

El cableado de la sincronización de todos los relojes periféricos individuales a través del SCN controlado por luz proporciona una serie de ventajas evolutivas. Lo más importante es que un regulador maestro asegura con mayor precisión la alineación de fase adecuada en los diversos sistemas de órganos. El acoplamiento de este controlador maestro a un arrastre tan continuo y regular como la luz permite al organismo responder no solo a los cambios diarios sino también a los cambios estacionales. Además, una de las primeras funciones de los relojes biológicos puede haber sido proporcionar un mecanismo para reducir los procesos celulares sensibles a las mutaciones, como la replicación del genoma durante la exposición a la luz del día a la radiación UV.

Sin embargo, la importancia central del SCN en el control circadiano de todo el animal también lo convierte en un punto poco probable de intervención terapéutica para corregir los circuitos obsoletos impuestos por la evolución. En cambio, restaurar la función del reloj y la robustez circadiana en las redes neuronales puede ser un enfoque farmacológico más beneficioso para abordar los déficits en el reloj del sistema nervioso central. Esta estrategia ha sido prometedora para mejorar el comportamiento similar a la ansiedad. Los enfoques farmacológicos correctivos podrían tener un impacto profundo en la salud de la sociedad, dadas las numerosas variantes genéticas o mutaciones en los genes del reloj que se han identificado en la población.

2- Tejido adiposo marrón: el centro termogénico

El tejido adiposo pardo (BAT) es una fuente importante de termogénesis facultativa de mamíferos (es decir, producción de calor adicional por encima de la tasa metabólica basal). El modelo clásico de producción de calor BAT comienza con un evento estimulante inicial, como la exposición a temperaturas frías que provoca la actividad del tejido adiposo pardo a través de impulsos hormonales y de nutrientes transmitidos por la sangre, así como la entrada neuronal directa del hipotálamo.

La actividad única de disipación de energía de BAT también se controla de manera circadiana por los componentes del reloj, Rev-erbα, PER2 y BMAL1. Los niveles de Rev-erbα alcanzan su punto máximo mientras los animales duermen y dan como resultado una represión transcripcional directa del programa termogénico BAT, incluido Ucp1. La eliminación genética de todo el animal de Rev-erbα suprime en gran medida la oscilación de la actividad BAT y la temperatura central del animal completo, lo que sugiere que el control del reloj del tejido adiposo pardo es un impulsor importante del ritmo circadiano de la temperatura corporal.

La regulación de la función termogénica BAT mediada por reloj también ejemplifica la asociación integral entre el ritmo circadiano y la demanda evolutiva. A medida que los antiguos euterios experimentaron la transición de ectotermos a endotermos, BAT adoptó un papel más claramente definido y confirió una ventaja selectiva no solo para sobrevivir sino también para prosperar en climas ambientales adversos. Sin embargo, dada la escasez de alimentos a la que se enfrentaron nuestros antepasados durante miles de años, la naturaleza disipadora de energía de las MTD también resultaría muy desfavorable si no se controlara. En este sentido, el reloj circadiano fue programado evolutivamente para "apagar" BAT cuando su función no era necesaria, como durante el sueño cuando la mayoría de los animales se refugian en entornos ambientales.

Este mecanismo rítmico de disminución de la actividad BAT durante el sueño está perfectamente en línea con los principios evolutivos, pero ahora es más un obstáculo para la salud metabólica frente a la ingesta nocturna y las dietas occidentales ricas en calorías. Dirigir este freno a la función BAT podría proporcionar una forma de aumentar el consumo diario de BAT de las reservas de glucosa y grasa de una manera más segura y específica que a través de la vía más clásica y ubicua de la señalización adrenérgica. Además, evitar que el reloj BAT suprima activamente la quema de calorías por la noche podría aumentar potencialmente la producción de BAT sin una elevación incómoda o peligrosa de la temperatura corporal, lo que quizás sea más probable con estrategias que mejoran la actividad de BAT más allá de su capacidad máxima endógena.

3- Tejido adiposo blanco: el centro de almacenamiento

El depósito principal del cuerpo para la energía derivada de la dieta es el tejido adiposo blanco, que acumula triglicéridos. Con una energía potencial de 9 kcal/g, los triglicéridos son la forma de almacenamiento más eficiente de energía biológica. Durante los períodos de ayuno, el tejido adiposo blanco moviliza estos depósitos de lípidos para su uso como sustratos oxidativos en el tejido periférico, como el músculo esquelético. De esta manera, la evolución ha programado el reloj circadiano para aumentar las vías lipolíticas durante el sueño para compensar la ausencia de fuentes de energía dietética en ratones y humanos. Por el contrario, mientras los animales están despiertos y se alimentan, el tejido adiposo blanco acumula depósitos de triglicéridos con lípidos producidos por el hígado.

El control circadiano de la movilización de lípidos está mediado, al menos en parte, a través del ritmo inducido por CLOCK y BMAL1 de la expresión génica de la lipasa de triglicéridos adiposos (Atgl) y la lipasa sensible a hormonas (Hsl). De hecho, la alteración genética de Bmal1 o el uso del mutante ClockΔ19 negativo dominante da como resultado niveles arrítmicos de ácidos grasos libres en suero y tasas de lipólisis disminuidas, lo que contribuye al desarrollo de la obesidad.

El tejido adiposo también es un contribuyente clave a la señalización endocrina a través de la producción de adipocinas, incluyendo leptina, resistina y adiponectina, cuyos niveles circulantes son fuertemente circadianos. La adipocina de saciedad, la leptina, alcanza niveles séricos máximos en el período temprano de la fase inactiva tanto en animales diurnos como nocturnos.

Las funciones circadianas conservadas del tejido adiposo blanco sirven para modular la homeostasis lipídica sistémica mediante el almacenamiento de triglicéridos durante la alimentación y la provisión de sustrato de ácidos grasos a los tejidos periféricos durante el ayuno. Sin embargo, los patrones de estilo de vida actuales caracterizados por una alimentación frecuente y alta en calorías con períodos más cortos de ayuno, así como eventos perturbadores del sueño, como el desfase horario y el trabajo por turnos, han inclinado negativamente el metabolismo de la grasa blanca hacia el almacenamiento y la acumulación. Un rasgo que alguna vez fue selectivamente deseable para la supervivencia del organismo cuando la comida era escasa ahora contribuye a la expansión constante de la cintura y a enfermedades metabólicas nocivas.

La intervención terapéutica para corregir la desregulación circadiana del metabolismo del tejido adiposo blanco probablemente tendría que ir acompañada de un método para aumentar la oxidación de grasas en los tejidos periféricos. Limitar simplemente la acumulación de triglicéridos en los depósitos adiposos podría resultar en un desvío y depósito del lípido en otros tejidos, como el músculo esquelético y el hígado, potencialmente con consecuencias aún más perjudiciales. Por otro lado, una mayor elucidación de las contribuciones endocrinas circadianas del tejido adiposo blanco podría resultar beneficioso en el desarrollo de nuevas estrategias para sincronizar la homeostasis energética sistémica.

4- Hígado: el centro de gestión de combustible

El hígado es un órgano al que evolutivamente se le ha asignado la responsabilidad de mantener la homeostasis energética sistémica a través de la síntesis y el almacenamiento coordinados de fuentes de combustible de lípidos y carbohidratos. Para lograr este equilibrio de la manera más eficaz, el hígado recibe señales del reloj maestro en el SCN, así como señales independientes del comportamiento de alimentación y ayuno del animal. Sin embargo, estos contribuyentes neuronales y mediados por nutrientes a la oscilación metabólica hepática no funcionan en exclusividad mutua. Por ejemplo, la hepatocina inducida por el ayuno, el factor de crecimiento de fibroblastos 21, influye directamente en las redes circadianas centrales mediante la unión a su correceptor obligado, β-KLOTHO, en el SCN. Además, las hormonas glucocorticoides producidas suprarrenalmente antagonizan la capacidad de los tiempos de alimentación alterados para desacoplar el control central y periférico sobre los ritmos metabólicos del hígado.

La coordinación circadiana de la homeostasis de la energía hepática emplea brazos de activación y represión del reloj central. CLOCK y BMAL1 ejercen una profunda influencia sobre la gluconeogénesis y la oscilación sistémica de la glucosa en sangre.

La inducción anticipatoria en genes lipogénicos hepáticos antes de que un animal se despierte y se alimente está mediada casi exclusivamente por la desrepresión de los genes diana de Rev-erbα / β e histona desacetilasa 3.

Las oscilaciones en la biosíntesis de NAD + impulsan la activación de SIRT3 en las mitocondrias, lo que conduce a aumentos circadianos en la utilización de ácidos grasos del hígado durante la fase de sueño. El ritmo diario NAD + en el citosol y el núcleo coordina la desacetilación de histonas y los componentes del reloj central mediada por SIRT1 para orquestar la expresión génica.

De manera acumulativa, estos mecanismos definen cómo está programado el reloj del hígado para mantener la homeostasis de la glucosa en sangre. Las reservas de glucógeno hepático se agotan mientras el animal está dormido y en ayunas y luego se reponen durante el período de vigilia cuando el animal mantiene la glucosa en sangre a través de la dieta.

La programación circadiana del hígado, que durante miles de años fue ventajosa debido a su coordinación con la disponibilidad de nutrientes, los patrones de alimentación y los hábitos de estilo de vida, se ve desafiada por nuestra sociedad moderna caracterizada por el exceso de calorías y la creciente prevalencia de las interrupciones del sueño. De hecho, una dieta ad libitum alta en grasas (HFD) altera la función circadiana del hígado, y los trabajadores por turnos exhiben tasas significativamente más altas de hígado graso.

Además, los estudios que examinan la alimentación con restricción de tiempo en ratones sugieren que el viejo adagio "eres lo que comes" debería modificarse para incluir también "eres CUANDO comes". Cuando los animales se vieron obligados a comer durante el período de luz cuando normalmente duermen, los ritmos metabólicos en el gasto de energía y los ritmos de temperatura corporal se invirtieron por completo. Sin embargo, restringir el tiempo de consumo de alimentos al período normal de alimentación murina por la noche hizo posible sincronizar las vías metabólicas del hígado, corregir la disfunción en el modelo diabético db/db y prevenir el desarrollo de patología hepática inducida por HFD, sin reducción de la ingesta calórica diaria total.

Por lo tanto, la preponderancia de los datos sugiere que el “tratamiento” más eficaz sería simplemente adoptar un estilo de vida en el que comer se restringiera aproximadamente a la misma hora y dentro de las horas del día.

5- Corazón: el centro de distribución

El corazón es responsable de asegurar la circulación continua de oxígeno, metabolitos y hormonas de la sangre necesarios para coordinar la homeostasis del organismo adecuada. Esta carga de trabajo en el corazón aumenta significativamente cuando los animales están activos y, por lo tanto, el reloj se ha configurado para modular el metabolismo cardíaco a lo largo del día. El ritmo circadiano de la frecuencia cardíaca y la presión arterial humanas alcanza su nadir, o punto más bajo, en las primeras horas de la mañana, correspondiente al punto de sueño más profundo y la temperatura corporal central más baja. Sin embargo, antes de despertar, tanto la frecuencia cardíaca como la presión arterial aumentan. La forma en que estos eventos fisiológicos preceden al acto de excitación y preparan el corazón para una mayor carga de trabajo ejemplifica la naturaleza anticipatoria de la programación evolutiva circadiana.

La estructura evolutiva del reloj cardíaco para aumentar la utilización de carbohidratos y la carga de trabajo antes de la excitación demuestra una clara ventaja selectiva en la preparación de los animales para los estallidos agudos de actividad necesarios para asegurar la comida o la seguridad. Sin embargo, en el contexto de la sociedad moderna, ese mismo programa circadiano ha tenido un impacto profundo en la salud de las personas que sufren trastornos agudos o crónicos del sueño, particularmente en forma de trabajo por turnos.

La intervención terapéutica en el reloj cardíaco presenta una propuesta arriesgada dado el papel fundamental del corazón. Con este fin, quizás la opción más viable para mejorar la salud circadiana cardiovascular puede ser simplemente restaurar la robustez de la amplitud del reloj cardíaco en individuos que padecen alteraciones circadianas genéticas o ambientales. Esta mejora podría obtenerse mediante la activación de moléculas pequeñas de la función de los componentes del reloj.

6- Páncreas: el centro de control glucémico

El mantenimiento continuo de los niveles de glucosa en sangre dentro de un rango de concentración estrecho es absolutamente crítico para la función neuronal y la supervivencia. La homeostasis glucémica se controla y mantiene mediante la liberación coordinada de insulina o glucagón desde el páncreas para disminuir o aumentar la glucosa en sangre, respectivamente.

Dados los patrones de sueño/vigilia, alimentación/ayuno y activo/inactivo que exhiben los mamíferos, el reloj biológico ha conectado el páncreas para anticipar períodos diarios de subidas o bajadas de glucosa. De hecho, los genes pancreáticos implicados en la vía de producción y secreción de insulina oscila, y los niveles de insulina circulante tienen un ritmo circadiano tanto en roedores como en humanos. En los seres humanos, este ciclo alcanza su punto más bajo durante las primeras horas de la mañana y alcanza su punto máximo a media tarde o al final de la tarde. Aunque los patrones de alimentación diarios probablemente juegan un papel integral en la coordinación de la secreción circadiana de insulina, los islotes aislados de ratas exhiben un ritmo autónomo celular de liberación de insulina, lo que subraya la importancia del reloj pancreático intrínseco.

Comprender cómo y cuándo el reloj influye de manera más significativa en la secreción de insulina y glucagón sería potencialmente informativo para modular las concentraciones de dosis adecuadas a lo largo del día. Esto es particularmente importante dado el advenimiento de los análogos de insulina que tienen una vida más larga que la insulina pancreática endógena.

7- Músculo esquelético: el centro del movimiento

El músculo esquelético comprende la masa de tejido más grande del cuerpo humano y representa la mayor parte de la eliminación de glucosa en sangre posprandial. A través de las fuerzas contráctiles, el músculo esquelético proporciona los medios esenciales por los cuales los animales logran el movimiento, incluidos los actos fundamentales de supervivencia, como buscar sustento y refugio y evitar a los depredadores y los peligros ambientales. El músculo esquelético quema diferentes combustibles en función de la demanda metabólica, dependiendo más exclusivamente de la glucosa durante las condiciones de alimentación y el entrenamiento de resistencia, pero cambiando principalmente a la utilización de lípidos durante el ayuno y el ejercicio de resistencia prolongado.

Dada la estrecha relación entre la actividad física y los patrones de sueño/vigilia, no es sorprendente que numerosos aspectos de la programación bioenergética del músculo esquelético estén bajo el control del reloj tanto en ratones como en humanos.

La deleción inducible por músculo específico de BMAL1 reveló una deficiencia notable en la captación de glucosa estimulada por insulina. Estos estudios sugirieron que el brazo de activación del reloj es fundamental para orquestar el cambio en la fuente de combustible de lípidos a glucosa que ocurre durante la transición de sueño a vigilia.

El brazo represivo del reloj también contribuye a la programación circadiana del músculo esquelético. Rev-erbα controla la utilización de lípidos del músculo esquelético, al menos en parte, a través de la regulación transcripcional directa de la lipoproteína lipasa, como lo demuestra la deleción de Rev-erbα en todo el animal.

Al igual que en otros tejidos como el tejido adiposo pardo, el control circadiano del metabolismo del músculo esquelético, en particular la selección del sustrato energético, probablemente evolucionó como un medio de conservación. La utilización de carbohidratos se reduce durante el período de descanso, en el que el animal está en ayunas, y los lípidos se convierten en la fuente de energía predominante para preservar los niveles de glucosa en sangre para una función cerebral adecuada. Antes de despertar, el reloj vuelve a señalar una transición anticipatoria que restablece la glucosa como principal fuente de combustible y prepara al animal para la actividad física. Curiosamente, el reloj periférico del músculo esquelético no solo dicta un ritmo de capacidad funcional, sino que también está sujeto a la influencia y sincronización de la actividad física. Esto ayuda a explicar cómo el estilo de vida sedentario del hombre moderno ha impactado dramáticamente los mecanismos de arrastre establecidos por la evolución. La influencia de la actividad física en el reloj del músculo esquelético también indica que el ejercicio en diferentes momentos del día puede ser más o menos beneficioso y, por lo tanto, tiene importantes implicaciones para la salud humana. Además, comprender el mecanismo molecular del control del músculo esquelético circadiano puede proporcionar potentes vías terapéuticas para la enfermedad metabólica.

En resumen, todos los mecanismos del reloj circadiano seleccionados evolutivamente se ven afectados por los estilos de vida modernos. Por eso hay que buscar formas de evitar que estas alteraciones afecten a nuestra salud.

Por ejemplo, ¿podemos desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a detener la regulación a la baja de la producción de calor de la grasa marrón mediada por el reloj, aumentar la sensibilidad a la glucosa muscular durante el día o atenuar la lipogénesis hepática aberrante en personas con trastornos del sueño? El cribado imparcial de moléculas pequeñas y ARN interferente pequeño podría usarse para identificar receptores de superficie clave específicos de tejido y factores intracelulares que median el control metabólico circadiano de una manera similar a la que se ha empleado anteriormente para moduladores oscilatorios más generales. Esta estrategia tiene el potencial de producir terapias novedosas altamente potentes y selectivas sin detrimento global del reloj central.

Este concepto no solo es factible, sino que es probable que muchos medicamentos disponibles comercialmente ya estén funcionando de esta manera. De hecho, más del 50% de los fármacos más vendidos en los Estados Unidos se dirigen a un producto génico circadiano. Este hallazgo demuestra la profunda importancia de determinar la ventana temporal más apropiada de oportunidad terapéutica para cada objetivo del fármaco. De hecho, la reevaluación de la dosis y el tiempo de administración de los fármacos existentes que se dirigen a los programas metabólicos circadianos puede mejorar la eficacia o reducir los efectos secundarios negativos.