¿Cómo afecta el metabolismo al envejecimiento?

Índice

• ¿Cómo se regula el metabolismo?
• ¿Cómo afecta el metabolismo al envejecimiento?
• ¿Existe un reloj metabólico que controla el envejecimiento?
• Influencia del metabolismo en los sellos de envejecimiento
• ¿Cómo influir el nuestro metabolismo para vivir más?

¿Cómo se regula el metabolismo?

La clave para comprender el control metabólico de la longevidad es comprender cómo se regula el metabolismo y cómo afecta el envejecimiento. El metabolismo es el conjunto de reacciones bioquímicas que ocurren en el cuerpo para producir energía. Está regulado por hormonas, enzimas y otras moléculas que controlan la tasa de metabolismo.

El súperorganismo humano (es decir, el huésped y su microbioma) es un sistema metabólico complejo en el que la ingesta de nutrientes, la actividad física y la eliminación de desechos organizan reacciones anabólicas y catabólicas que finalmente determinan el desarrollo, la maduración y el envejecimiento.

¿Cómo afecta el metabolismo al envejecimiento?

Una forma en que se cree que el metabolismo afecta el envejecimiento es a través de la producción de radicales libres. Los radicales libres son moléculas altamente reactivas que pueden dañar las células y provocar el envejecimiento. Al controlar la producción de radicales libres, es posible ralentizar el proceso de envejecimiento.

Otra forma en la que el metabolismo puede estar relacionado con el envejecimiento es a través de la regulación de las hormonas. Las hormonas como la insulina, la hormona del crecimiento y la testosterona controlan muchos procesos metabólicos y pueden afectar la duración de la vida de una persona.

Finalmente, el metabolismo puede verse afectado por la dieta y el estilo de vida. El llamado estilo de vida occidentalizado se caracteriza por una ingesta calórica acumulada unida a la omisión de alimentos saludables (por ejemplo, verduras, frutas, fibras, etc.) de los hábitos alimentarios habituales y el sedentarismo. Durante los últimos dos siglos, la calidad de vida y la longevidad en general en los países occidentales sin duda han mejorado. Sin embargo, la epidemia en constante expansión de la obesidad y las comorbilidades puede aniquilar los beneficios para la salud de la civilización moderna. La obesidad, el síndrome metabólico o la diabetes son algunas consecuencias de este estilo de vida occidentalizado.

Por lo tanto, comer una dieta saludable y mantener un estilo de vida activo puede ayudar a mantener el metabolismo funcionando a un nivel óptimo, lo que puede ayudar a prolongar la vida útil.

¿Existe un reloj metabólico que controla el envejecimiento?

Varias alteraciones metabólicas se acumulan con el tiempo junto con una reducción de la aptitud biológica, lo que sugiere la existencia de un "reloj metabólico" que controla el envejecimiento.

Múltiples defectos congénitos en los circuitos metabólicos aceleran el envejecimiento, mientras que los locus genéticos vinculados a una longevidad excepcional influyen en el metabolismo.

Las características principales (inestabilidad genómica, desgaste de los telómeros, alteraciones epigenéticas y pérdida de proteostasis) son las principales causas del daño molecular subyacente al envejecimiento. Las características antagónicas (detección de nutrientes desregulada, disfunción mitocondrial y senescencia celular) median efectos beneficiosos a niveles bajos y protegen al organismo del daño y la escasez de nutrientes, pero se vuelven perjudiciales a niveles altos. Finalmente, las características integradoras (agotamiento de las células madre y comunicación intercelular alterada) son las culpables del envejecimiento y surgen cuando el daño acumulado no puede ser compensado por mecanismos homeostáticos.

Todos estos denominadores del envejecimiento tienen importantes repercusiones en el metabolismo celular, especialmente "detección de nutrientes desregulada" y "disfunción mitocondrial”. De manera similar, el sello distintivo “comunicación intercelular alterada”, que recoge cualquier cambio relacionado con la edad que traspasa los límites de las células individuales, abarca alteraciones bioquímicas y neuroendocrinas importantes que afectan el metabolismo de todo el cuerpo. De acuerdo con esta consideración, muchas variantes de genes humanos que aumentan la probabilidad de convertirse en un centenario, como las de forkhead box O3 (FOXO3) y otros genes involucrados en la señalización de PI3K/AKT1, están vinculadas al metabolismo.

Las principales características del estilo de vida "occidentalizado", incluida la nutrición hipercalórica y el sedentarismo, pueden acelerar el envejecimiento ya que tienen consecuencias metabólicas perjudiciales. Por el contrario, las maniobras para prolongar la vida, incluida la restricción calórica, imponen efectos pleiotrópicos beneficiosos sobre el metabolismo. La introducción de estrategias que promuevan la aptitud metabólica puede extender la vida útil de los seres humanos.

Además, los hijos varones de dos padres que alcanzan una edad nonagenaria exhiben grasa visceral abdominal reducida, lo que sugiere que la longevidad familiar está relacionada con un perfil metabólico saludable. Por el contrario, muchos síndromes genéticos que causan el envejecimiento prematuro en humanos están directamente relacionados con defectos metabólicos.

Recientes comparaciones entre especies han intentado vincular la longevidad con parámetros metabólicos de diferentes órganos. Estos estudios han revelado una correlación positiva entre la longevidad y los niveles de esfingomielina. Por el contrario, los niveles de triacilgliceroles que contienen cadenas laterales de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y subproductos de procesos inflamatorios se correlacionan negativamente con la longevidad.

De manera consistente, la longevidad familiar femenina en humanos se ha asociado con niveles altos de esfingomielina en plasma y niveles bajos de triacilgliceroles que contienen PUFA. La longevidad entre especies de mamíferos también se correlaciona negativamente con los niveles hepáticos de cofactores enzimáticos involucrados en el metabolismo de aminoácidos y con las concentraciones hepáticas de productos de degradación de triptófano.

En consecuencia, la reducción de los aminoácidos de la dieta, en particular triptófano y metionina, puede prolongar la vida útil en modelos animales. Por lo tanto, un gasto de energía reducido por masa corporal por día (metabolismo basal específico de masa) puede caracterizar a los mamíferos longevos.

Influencia del metabolismo en los sellos de envejecimiento

1. Inestabilidad genómica. El daño del ADN nuclear y la consiguiente activación de los mecanismos de reparación tienen múltiples efectos sobre el metabolismo celular. Los pacientes con enfermedades que aceleran el envejecimiento, como el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y el síndrome de Werner, con frecuencia desarrollan diabetes tipo 2, lo que sugiere que el daño crónico del ADN puede promover trastornos metabólicos.

2. Desgaste de telómeros. El acortamiento de los telómeros causado por la inactivación de la telomerasa puede precipitar el envejecimiento en ratones. Sin embargo, la telomerasa también tiene funciones independientes de los telómeros que contrarrestan el envejecimiento prematuro, un hallazgo que debería estimular nuevas evaluaciones del papel relativo de la telomerasa y la erosión de los telómeros en el proceso de envejecimiento. El desgaste de los telómeros que sigue a la desactivación de la transcriptasa inversa de la telomerasa (Tert) o el componente de ARN de la telomerasa (Terc) acelera el envejecimiento, ya que provoca resistencia a la insulina, insuficiencia de las células β e intolerancia a la glucosa. Por lo tanto, la erosión de los telómeros puede limitar el recambio mitocondrial y favorecer las perturbaciones metabólicas relacionadas con la edad, al menos en ratones.

3. Alteraciones epigenéticas. El envejecimiento se acompaña de múltiples alteraciones epigenéticas, y muchas de las enzimas que catalizan estos cambios utilizan cofactores y sustratos generados por el metabolismo intermedio, lo que sugiere la existencia de un fuerte vínculo entre el control epigenético del envejecimiento y el metabolismo. Además, la regulación ascendente prematura de la llamada "edad transcriptómica" (un metagen asociado con la edad) de un individuo se ha asociado con signos de síndrome metabólico, como aumento de la presión arterial, aumento de los niveles de glucosa y colesterol circulantes, así como alto índice de masa corporal.

4. Pérdida de proteostasis. El envejecimiento y diversas enfermedades asociadas al envejecimiento se asocian con una proteostasis alterada (homeostasis proteica). La integridad del proteoma es preservada por mecanismos de plegamiento que involucran una red compleja de chaperonas moleculares, así como por procesos de degradación mediados por los sistemas ubiquitina-proteasoma y autofagia-lisosoma. Las vías de señalización que inciden en el metabolismo intermedio y regulan la proteostasis influyen en el envejecimiento, así como en la aparición y progresión de enfermedades relacionadas con la edad. Por ejemplo, los metabolitos de la vía de la hexosamina mejoran el control de calidad de las proteínas, mejoran la resistencia al estrés proteotóxico y aumentan la vida útil en modelos animales. Por el contrario, el estrés proteotóxico asociado con el envejecimiento provoca la pérdida de la homeostasis redox, lo que desencadena cambios adaptativos en múltiples compartimentos subcelulares. Además, los cambios metabólicos y bioenergéticos relacionados con la edad reducen la actividad y la disponibilidad de chaperonas dependientes de ATP, lo que dificulta aún más la preservación de la proteostasis celular y del organismo.

5. Detección de nutrientes desregulada. Las diferentes vías de señalización que detectan y responden a las fluctuaciones en los niveles de nutrientes suelen estar desreguladas durante el envejecimiento y en presencia de trastornos metabólicos. Entre ellos, la vía de "señalización de insulina e IGF1" (IIS) tiene efectos prominentes de modulación del envejecimiento. Evidencia consistente indica que la medida más eficiente para extender la vida útil entre especies, a saber, la restricción calórica (RC), se basa en la supresión de la vía IIS, junto con la activación de varios miembros de la familia de proteínas FOXO y la inhibición de MTOR.

6. Disfunción mitocondrial. El envejecimiento humano generalmente está relacionado con una disfunción mitocondrial progresiva . Parte de este deterioro se debe a la disminución de la disponibilidad de NAD+ y el consiguiente deterioro funcional de la desacetilasa SIRT1.

Paradójicamente, las perturbaciones leves de la función mitocondrial pueden extender la longevidad en varios organismos modelo. Los mecanismos que explican este hallazgo contraintuitivo se dilucidaron en C. elegans, donde la disfunción mitocondrial parcial prolonga la longevidad tras cambios epigenéticos relacionados con la desmetilación de histonas y junto con la activación de múltiples factores de transcripción. Además, se requiere la inducción de mitofagia por el gusano ortólogo de NRF2 (SKN-1) para los efectos de prolongación de la longevidad de la disfunción mitocondrial leve.

7. Senescencia celular. La evidencia acumulada in vitro e in vivo indica que la senescencia celular, un proceso que impone una detención proliferativa permanente en las células que responden a diferentes factores estresantes, está íntimamente asociada con varias alteraciones metabólicas. Los datos disponibles que relacionan la senescencia celular con el envejecimiento y las enfermedades asociadas al envejecimiento, incluidos los trastornos metabólicos, son principalmente circunstanciales. Sin embargo, la eliminación dirigida de células senescentes de ratones progeroides reduce los niveles circulantes de activina A, mejora la adipogénesis y previene la lipodistrofia, una característica común de la edad avanzada. Además, recientemente se ha demostrado que la eliminación de las células senescentes naturales atenúa el deterioro relacionado con la edad de varios órganos y tejidos y prolonga la vida útil en ratones.

El llamado “fenotipo secretor asociado a la senescencia” (SASP), que es un cambio patognomónico en la secreción de proteínas, se deriva de la disociación del factor de transcripción GATA4 y el adaptador autofágico p62. Tal disociación suprime la degradación autofágica de GATA4 y, por lo tanto, le permite respaldar el SASP y la consiguiente respuesta inflamatoria, que es un factor impulsor del envejecimiento. Este mecanismo vincula la senescencia celular con otro sello distintivo del envejecimiento, la comunicación intercelular alterada, a través de un efecto metabólico sobre la autofagia.

8. Agotamiento de células madre. La disminución progresiva de la función de las células madre que generalmente acompaña al envejecimiento puede deberse a muchas de las características del envejecimiento antes mencionadas, solas o en combinación, y por lo tanto está íntimamente relacionada con las alteraciones metabólicas. Los experimentos de trasplante heterocrónico (en los que los tejidos de un ratón anciano se trasplantan a un ratón joven o viceversa) y los estudios de parabiosis (en los que el sistema circulatorio de un ratón anciano se comparte con un ratón joven) han delineado algunas de las alteraciones metabólicas que afectan envejecimiento de las células madre. Las evaluaciones metabólicas también han revelado que, a medida que envejecen, las células madre experimentan cambios importantes en el equilibrio entre la glucólisis, la fosforilación oxidativa y la respuesta al estrés oxidativo. Las células madre en general, incluidas las células madre hematopoyéticas (HSC), son particularmente sensibles a las ROS, y las ROS aumentan con la edad en este compartimento celular.

9. Comunicación intercelular alterada. Múltiples alteraciones del metabolismo relacionadas con la edad están entrelazadas con importantes perturbaciones en la comunicación intercelular. Tal intersección entre el metabolismo y la orquestación de la vida multicelular se refiere a una variedad de procesos complejos que incluyen la señalización neuroendocrina, la inflamación y los ritmos circadianos. Incluso la microbiota intestinal de los ancianos difiere de la de los jóvenes, en particular porque contiene una abundancia reducida de Ruminococcus spp. y Prevotella spp., en correlación con signos de fragilidad, comorbilidad e inflamación. Los experimentos en ratones jóvenes demuestran que el agotamiento de la microbiota intestinal favorece el oscurecimiento del tejido adiposo blanco y reduce la obesidad y se sabe que el envejecimiento implica una reorganización del metabolismo de todo el cuerpo que provoca una reducción de la grasa parda y beige.

¿Cómo influir el nuestro metabolismo para vivir más?

Varias intervenciones metabólicas pueden aumentar la longevidad, incluida la restricción calórica global, la limitación selectiva de nutrientes específicos como la metionina, el ejercicio físico y la administración de agentes, a los que nos referimos como "miméticos de RC" (CRM), que imitan los efectos bioquímicos de la restricción calórica, pero no provocan una pérdida de peso considerable.

Además, se están proponiendo fármacos como los rapálogos (que son inhibidores de MTOR) y la metformina (que media varios efectos, incluida la activación de AMPK) para el tratamiento general de los trastornos asociados con la edad.

Curiosamente, los efectos de prolongación de la vida de algunas de estas intervenciones muestran un dimorfismo sexual considerable (no funcionan igual en hombres que en mujeres), aunque no se sabe por qué. Otros consejos para mejorar el metabolismo:

1. Ejercicio: la actividad física regular puede ayudar a promover un envejecimiento saludable al reducir el riesgo de enfermedades crónicas, mejorar la salud física y mental y aumentar la longevidad.

2. Dieta: comer una dieta saludable puede mejorar el metabolismo del cuerpo y reducir el riesgo de enfermedades relacionadas con la edad. Comer una dieta balanceada que incluya frutas, verduras, granos integrales y grasas saludables puede ayudar a promover un envejecimiento saludable.

3. Suplementos: tomar ciertos suplementos como ácidos grasos omega-3, vitamina D y CoQ10 puede ayudar a mejorar la función metabólica y reducir el riesgo de enfermedades relacionadas con la edad.

4. Sueño: dormir lo suficiente es esencial para mantener funciones metabólicas saludables. Dormir bien ayuda a reducir los niveles de estrés, aumentar la concentración y la productividad, y mejorar la salud en general.