Propiedades antioxidantes del ácido nordihidroguaiarético

Índice

• ¿Qué es el ácido nordihidroguaiarético (ANDG)?
• Propiedades del ácido nordihidroguaiarético
• ¿Qué beneficios ofrece el ácido nordihidroguaiarético para nuestra salud?
• ¿Tiene el ácido nordihidroguaiarético efectos adversos?

¿Qué es el ácido nordihidroguaiarético (ANDG)?

El ácido nordihidroguaiarético (ANDG) es un compuesto fenólico antioxidante que se encuentra en el arbusto de la creosota (Larrea tridentata), una planta que se encuentra usualmente en desiertos de Estados Unidos y, en algunas ocasiones, en algunas partes de México.

ANDG presenta dos anillos de catecol que confieren una actividad antioxidante muy potente al eliminar los radicales libres de oxígeno y esto puede explicar parte de su acción terapéutica. Los efectos adicionales incluyen la inhibición de las lipoxigenasas (LOX) y la activación de las vías de señalización que se imponen sobre el factor nuclear eritroide 2 (NRF2).

La creosata o chaparral, también conocida como “gobernadora”, es un remedio muy utilizado en la medicina americana tradicional para la artritis, el meteorismo, los cuadros catarrales respiratorios, enfermedades crónicas de la piel como acné, cáncer, infecciones bacterianas, trastornos renales, cardiovasculares, inmunológicos y neurológicos e incluso envejecimiento.

ANDG representa aproximadamente el 10% del peso seco de las hojas de la larrea tridentata y el 80% de todos los flavonoides y lignanos que se encuentran en la resina de esta planta.

Propiedades del ácido nordihidroguaiarético

Como hemos dicho, las hojas del chaparral se han utilizado en la medicina tradicional de las regiones mencionadas para el tratamiento de más de 50 enfermedades, entre ellas reumatismo, artritis, diabetes, dolor e inflamación gracias a sus propiedades antioxidantes, antitumorales y antiinflamatorias. Pero, en los últimos años, se ha comenzado a probar en otras patologías que se están volviendo prevalentes como resultado del envejecimiento de la población gracias a sus propiedades:

1) la naturaleza captadora de ROS de ANDG disminuye los efectos prooxidantes de la inflamación;

2) los efectos inhibidores de la actividad de las lipoxigenasas (LOX), que conducen a la reducción de hidroperóxidos lipídicos que desencadenan estrés oxidativo debido a su descomposición en radicales libres;

3) la activación de respuestas antioxidantes endógenas mediadas por NRF2.

A pesar de la existencia de muchos estudios preclínicos que destacan el potencial terapéutico del ácido nordihidroguaiarético, lo cierto es que la mayoría de sus efectos beneficiosos no están avalados por estudios clínicos, como suele ocurrir con los productos parafarmacéuticos. Además, se encontró que el consumo excesivo de este fitoquímico puede dañar varios órganos, incluidos el riñón y el hígado, lo que aumenta la conciencia sobre la necesidad de un control cuidadoso de la dosificación de esta sustancia y la duración del tratamiento. Por tanto, el desarrollo clínico de ANDG y sus análogos progresa lentamente.

¿Qué beneficios ofrece el ácido nordihidroguaiarético para nuestra salud?

- Protege contra el daño renal

El deterioro de la función renal está asociado con el deterioro del equilibrio de electrolitos y ácido, lo que resulta en daño renal irreversible y necrosis renal. La terapia puede incluir diálisis hemo y peritoneal, y en casos graves se requiere un trasplante de riñón. Todas estas estrategias terapéuticas ayudan a aliviar los síntomas, pero no pueden prevenir o revertir el daño renal. En este contexto, ANDG ha surgido como un nuevo candidato prometedor considerando que el estrés oxidativo y la inflamación son los principales mecanismos patológicos de nefrotoxicidad.

Según los estudios realizados, ANDG previno la reducción en la expresión de enzimas antioxidantes clave, como glutatión-S-transferasa, glutatión reductasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y catalasa, que son inducidas por nitrilotriacetato férrico. En consecuencia, aumentó la concentración de glutatión y redujo los niveles de marcadores de daño oxidativo como los peróxidos de lípidos y el peróxido de oxígeno.

La administración de ANDG evitó el aumento de los niveles renales de malondialdehído y la disminución del contenido renal de glutatión, las actividades de superóxido dismutasa y catalasa, en paralelo con la disminución de la proteinuria.

En la nefropatía diabética, también se demostró que el ANDG mejora la función renal al disminuir la proporción de albúmina urinaria a creatinina, en paralelo con una disminución en los niveles séricos de peróxido de lípidos. Además, se demostró que acelera la recuperación de la función renal después del tratamiento con cisplatino.

En línea con los resultados de estudios previos, el pretratamiento con ANDG previno el estrés oxidativo y nitrosativo, así como la inflamación y preservó la función renal.

En conclusión, el ácido nordihidroguaiarético ejerce acciones de protección renal en modelos preclínicos, lo que sugiere su potencial terapéutico para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal y otras complicaciones asociadas.

- Protege contra la enfermedad hepática

Diversos estudios han señalado que tanto el síndrome metabólico como el daño hepático inducido por una dieta desequilibrada mejoraron cuando se coadministraba ANDG. Esta sustancia atenuó la obesidad, la resistencia a la insulina, la esteatosis hepática y la fibrosis hepática en ratones alimentados con una dieta alta en grasas trans, colesterol y fructosa. En ratones sometidos a una dieta típica estadounidense de "comida rápida", ANDG normalizó la sensibilidad a la insulina, pero no la intolerancia a la glucosa, el peso corporal y de la almohadilla de grasa, ALT, AST y triglicéridos hepáticos.

Por el contrario, en ratones alimentados con una dieta alta en grasas durante 8 semanas, el ANDG redujo el aumento de peso, la masa de la almohadilla de grasa y la acumulación de triglicéridos hepáticos, y mejoró los parámetros de lípidos séricos.

Un análisis adicional mostró que este efecto está subrayado por la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en el hígado y en los hepatocitos HepG2. Se determinó el análisis específico del mecanismo a través del cual NDGA ejerce su acción antihipertrigliceridémica en respuesta a una dieta alta en fructosa.

La administración oral de NDGA disminuyó los niveles plasmáticos de glucosa, insulina, triglicéridos y ácidos grasos, aumentó la oxidación de ácidos grasos mitocondriales hepáticos y atenuó la acumulación hepática de triglicéridos. Además, la administración crónica de NDGA a ratones obesos mejoró significativamente los niveles de triglicéridos en plasma, los niveles de quimiocinas inflamatorias, la hiperinsulinemia, la sensibilidad a la insulina y la intolerancia a la glucosa, al tiempo que aumentó la tasa de oxidación de ácidos grasos.

En conjunto, estos estudios sugieren fuertemente que las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias del ANDG están involucradas en su efecto protector renal; mientras que su papel en el hígado está íntimamente relacionado con su capacidad para incrementar el catabolismo lipídico. Sin embargo, la concentración de ANDG es un tema clave para interpretar correctamente los datos experimentales. Por ejemplo, exhibe efectos prooxidantes adversos en cultivos de hepatocitos de rata clon-9 en el rango de concentración de 20-100 μM, mientras que tiene efectos antioxidantes beneficiosos sobre macrófagos alveolares de rata y fibroblastos de pulmón de hámster chino en concentraciones por debajo de 10 μM. Es importante destacar que no es posible trasladar estos rangos de exposición (en medio de cultivo o modelos animales) directamente a estudios clínicos con humanos, donde se trabaja con “dosis orales” (en unidad de la sustancia, por ejemplo, mg de extracto seco de Larrea tridentata).

- Protege contra la neurodegeneración

Numerosos datos de modelos animales y muestras humanas proporcionan una fuerte evidencia de un papel temprano del desequilibrio redox y de neurotransmisores, inflamación, disfunción mitocondrial y proteostasis alterada como mecanismos comunes en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas que se caracterizan clínicamente por la pérdida progresiva de neuronas y compromiso motor o funciones cognitivas.

Los enfoques terapéuticos existentes no controlan la progresión implacable de la neurodegeneración, y los enfoques terapéuticos diseñados para atacar las vías de señalización individuales han fracasado en los estudios clínicos. Como hemos revisado aquí, ANDG ejerce efectos protectores contra varias señales deletéreas involucradas en la neurodegeneración.

- Modula el estrés oxidativo en el cerebro

En comparación con otros órganos, el cerebro consume cantidades muy altas de oxígeno, tiene mecanismos de defensa antioxidantes bajos y un alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados que son fácilmente propensos a oxidarse. El deterioro mitocondrial, que resulta en una sobreproducción de ROS, también es un mecanismo subyacente de la neurodegeneración. Estas características hacen que el cerebro sea especialmente vulnerable al daño inducido por el estrés oxidativo. Por lo tanto, el uso de compuestos antioxidantes que pueden restaurar el equilibrio redox puede ayudar en gran medida a mantener bajo control la susceptibilidad del cerebro al daño oxidativo.

La actividad antioxidante intrínseca de ANDG se evidenció en homogeneizados de cerebro de rata midiendo la producción de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico, la formación de peroxi-lípidos y carbonil-proteínas. Estos marcadores redox se redujeron significativamente cuando los extractos de cerebro se incubaron con ANDG.

El efecto neuroprotector del ácido nordihidroguaiarético también se ha evaluado en cultivos neuronales sometidos a compuestos oxidantes genéricos como el peróxido de oxígeno o el yodoacetato utilizados como inhibidores de gliceraldehído-3 -fosfato deshidrogenasa. En ambos entornos experimentales, los efectos neuroprotectores ejercidos in vitro por ANDG se asociaron con la prevención del estrés oxidativo. Además, previno el aumento de los niveles de ROS y calcio, así como la lesión neuronal en un modelo in vitro de la enfermedad de Alzheimer.

Se ha realizado una demostración adicional de la actividad antioxidante de ANDG en el cerebro utilizando modelos in vivo caracterizados por un aumento del estrés oxidativo. Por ejemplo, la encefalopatía diabética es una complicación crónica de la diabetes mellitus que afecta al sistema nervioso central. Las muestras de plasma y cerebro de ratas diabéticas exhibieron niveles más altos de marcadores de estrés oxidativo, actividad gamma-glutamiltranspeptidasa e hidro-/lipoperóxidos que los encontrados en ratas de control. Estos efectos beneficiosos de ANDG se asociaron con un aumento de la vida útil de los ratones con enfermedades neurodegenerativas.

- Regula la neurotransmisión

Las alteraciones en la neurotransmisión colinérgica en la corteza y el hipocampo son características importantes en muchas formas de demencia. La excitotoxicidad crónica juega un papel en muchas enfermedades neurodegenerativas, teniendo una relevancia particular en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

La excitotoxicidad resulta de la activación excesiva de los receptores de glutamato y conduce a la pérdida de estructuras neuronales, incluidas las dendritas y los cuerpos celulares. Teniendo en cuenta que la acumulación sináptica de glutamato es perjudicial para las neuronas, fármacos como ANDG, que son capaces de aumentar la captación de glutamato por los astrocitos, podrían ser terapéuticamente beneficiosos. De hecho, la administración subcutánea de ANDG durante 30 días en ratones aumentó la captación de glutamato en los sinaptosomas de la médula espinal.

- Limita la neuroinflamación

La inflamación crónica juega un papel crítico en las enfermedades neurodegenerativas y, por lo tanto, las estrategias inmunosupresoras/moduladoras son muy prometedoras. Por ejemplo, las intervenciones inmunitarias se han aplicado con éxito en la clínica para tratar la esclerosis múltiple.

Varios estudios analizaron el papel antiinflamatorio de ANDG en el contexto de la inhibición de LOX y la reducción resultante de metabolitos nocivos derivados del ácido araquidónico (AA). Se demostró que ANDG previene el daño por isquemia/reperfusión en un modelo de neuronas corticales de rata cultivadas que fueron sometidas a privación de oxígeno-glucosa. En este estudio, ANDG redujo los niveles de fosfo-JNK y fosfo-c-JUN, previniendo la apoptosis neuronal mediante la inhibición de 12/15-LOX. Además, ANDG protegió las neuronas en modelos de accidente cerebrovascular basados en la oclusión permanente o transitoria de la arteria cerebral media seguida de reperfusión.

Estos resultados sugieren que ANDG regula la inflamación mediada por IFNγ a través de mecanismos que no están relacionados con la inhibición de LOX y podrían ser el resultado de mecanismos combinados, posiblemente relacionados con la activación de NRF2.

- Ayuda a luchar contra el cáncer

ANDG ejerce efectos anticancerígenos in vitro en varios tipos de líneas celulares de tumores y leucemia en el rango de concentración de 1 a 100 µM. Los mecanismos que subrayan los efectos observados pueden diferir según la concentración de ANDG y el tipo de células cancerosas. En modelos animales portadores de tumores, el ANDG se probó en el rango de dosis de 0,750 a 100 mg/kg de peso corporal.

Según los estudios, el ANDG es muy prometedor como agente terapéutico para varios tipos de cáncer, como lo demuestran ampliamente los estudios preclínicos en líneas de células tumorales y tumores animales / humanos. El fundamento de la acción antitumoral reside en el hecho de que la mayoría de las células cancerosas se caracterizan por un estrés oxidativo de bajo grado e inflamación que proporcionan una ventaja de supervivencia y crecimiento en el microambiente tumoral hostil, así como resistencia a la terapia.

Por ejemplo, los inhibidores de 12 y 5-LOX con propiedades antioxidantes, como ANDG, podrían usarse de manera eficiente para atacar simultáneamente mecanismos patológicos críticos en el cáncer como la proliferación, la apoptosis defectuosa, la metástasis y la angiogénesis, así como el oxidativo mejorado crónicamente.

Los efectos anticancerígenos de ANDG también están mediados por las tirosina quinasas, ya que disminuye la progresión tumoral en varios modelos preclínicos al inhibir las enzimas metabólicas que participan de manera crítica en los cánceres de próstata, pulmón, esófago y piel (por ejemplo, ácidos grasos sintasa y enzimas LOX). Además, ANDG inhibe los receptores de tirosina quinasas relevantes para el tumor y la señalización descendente relacionada con el receptor de IGF-1 y la proteína serina / treonina quinasa AKT descendente, junto con el receptor c-ErbB2 / HER2 /N Neu en células de cáncer de mama y en células portadoras de tumores.

ANDG también promueve la muerte de células cancerosas. Por ejemplo, aumenta la susceptibilidad de las células tumorales de próstata y colorrectal a la apoptosis inducida por TRAIL regulando positivamente la expresión del receptor de muerte 5.

Por último, ANDG inhibe la metástasis y la angiogénesis a través de la inhibición de LOX, pero también debido a la regulación negativa de la neuropilina 1, una proteína transmembrana de un solo paso que funciona como una "plataforma de señalización" en la superficie celular. La neuropilina 1 se sobreexpresa en los cánceres de mama, próstata, páncreas, colon y riñón, y desempeña funciones importantes en la progresión tumoral, la angiogénesis y la inmunidad contra el cáncer.

¿Tiene el ácido nordihidroguaiarético efectos adversos?

A pesar de la evidencia preclínica convincente sobre los beneficios potenciales del tratamiento con ANDG en diversas patologías, el principal inconveniente para un mayor desarrollo clínico está relacionado con sus importantes efectos secundarios. La mayor parte de la información disponible sobre cuestiones de seguridad en humanos se ha obtenido del consumo de la infusión de chaparral, que es una mezcla no estandarizada de compuestos extraídos de la planta, en la que ANDG es el constituyente principal y generalmente puede contener carcinógenos no controlados o promotores de tumores. Sin embargo, los datos preclínicos recopilados con ANDG puro indican que muchos de los efectos tóxicos del té de chaparral pueden atribuirse a este compuesto, particularmente en el daño renal y hepático.

La toxicidad renal asociada con ANDG, que conduce a nefropatía quística, se informó inicialmente en ratas. Más tarde, un estudio asoció aún más el alto consumo de té de chaparral con enfermedad renal quística y adenocarcinoma quístico de riñón. El hígado también se ve muy afectado por el alto consumo de ANDG en forma de té de chaparral. Por tanto, el consumo prolongado de esta infusión durante más de 10 meses provocó una hepatitis no viral grave.

Los efectos se pueden atribuir a ANDG ya que un estudio posterior en ratones demostró que la administración intraperitoneal de ANDG aumenta de manera dependiente de la dosis los niveles de alanina aminotransferasa en suero. El efecto tóxico puede estar relacionado, al menos en parte, con la conversión de ANDG a su forma ortoquinona. De hecho, un estudio realizado con hepatocitos de rata clon 9 demostró que la exposición a altas concentraciones de ANDG (hasta 100 µM) provocó peroxidación de lípidos, roturas de doble hebra del ADN y muerte celular. Además del daño renal y hepático, otros órganos también se ven afectados por la dosificación prolongada o alta de esta sustancia.

Aunque las dosis tóxicas reportadas de ANDG en humanos y animales de experimentación generalmente excedieron el uso tradicional de la planta, según la evidencia de hepatotoxicidad y nefrotoxicidad, la FDA de Estados Unidos eliminó esta sustancia de la lista de compuestos generalmente considerados seguros.

Es muy probable que la toxicidad relacionada con ANDG se deba a la oxidación de los anillos de catecol a sus quinonas correspondientes, lo que lleva a la formación de aductos en las proteínas y al agotamiento del glutatión. Por lo tanto, se están desarrollando análogos de ANDG con una toxicidad potencialmente baja al proteger los grupos catecol de la oxidación a su derivado de ortoquinona.

Estos análogos podrían ser más potentes y selectivos de la diana, y al mismo tiempo exhibir una menor toxicidad debido a la prevención de la conversión de catecol en quinona. Este es el caso de Terameprocol, utilizado actualmente en varios ensayos clínicos sobre cáncer. Además, algunos análogos de ANDG son prometedores en los trastornos neurodegenerativos y en el síndrome metabólico. Sin embargo, queda mucho por hacer para definir y lograr un perfil farmacológico seguro de los derivados de ANDG. Incrementar el conocimiento sobre su farmacocinética, farmacodinámica y mecanismos de acción será crucial para traducir los hallazgos de la medicina tradicional a la medicina clínica.