¿Cómo ayuda la termogénesis a la longevidad?

Índice

• ¿Qué es la termogénesis?
• ¿Cómo influye la termogénesis en la longevidad?
• ¿Cómo funciona este proceso?
• ¿Cómo mejorar nuestro envejecimiento en relación a la termogénesis?

¿Qué es la termogénesis?

La termogénesis es el proceso de producción de calor en el cuerpo, necesario para mantener la temperatura corporal adecuada y realizar funciones metabólicas esenciales.

Existen tres formas principales de termogénesis en el cuerpo:

- Termogénesis basal: esta es la producción de calor necesaria para mantener las funciones corporales básicas cuando estamos en reposo y en un ambiente termoneutral (una temperatura ambiente en la que el cuerpo no necesita gastar energía extra para mantener su temperatura). La termogénesis basal incluye la energía requerida para funciones vitales como la respiración, la circulación sanguínea y el funcionamiento de los órganos internos.

- Termogénesis inducida por la dieta: ocurre después de consumir alimentos. Cuando comemos, nuestro cuerpo utiliza energía para digerir, absorber y metabolizar los nutrientes de los alimentos. Este proceso se llama efecto térmico de los alimentos (TEF) y contribuye a la termogénesis total diaria.

- Termogénesis adaptativa: se produce como respuesta a estímulos externos, como el frío. Cuando una persona se expone al frío, el cuerpo puede aumentar la producción de calor involuntariamente para mantener la temperatura corporal. Esto se logra mediante la contracción de los músculos y la activación del tejido adiposo marrón (grasa parda o BAT por sus siglas en inglés), que quema calorías para generar calor.

¿Cómo influye la termogénesis en la longevidad?

La actividad termogénica del tejido adiposo marrón (BAT) disminuye progresivamente durante el envejecimiento y esto podría explicar la intolerancia al frío observada en personas de edad avanzada.

En particular, se ha demostrado ampliamente que la actividad BAT eficiente se correlaciona con el mantenimiento de la homeostasis metabólica y reduce significativamente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (DT2) en personas mayores.

El sistema inmunológico desempeña un papel esencial en la diabetes tipo 2 y el envejecimiento, que se caracterizan por un estado inflamatorio de bajo grado que resulta en perturbaciones metabólicas sistémicas. El equilibrio entre las respuestas inflamatorias de tipo 1 y 2 está regulado molecularmente por vías inmunes opuestas y la perturbación en esta respuesta inmune parece estar involucrada en la aparición y progresión de la diabetes tipo 2. La inflamación de tipo 1 (INFγ y TNFα) generalmente se activa ante infecciones bacterianas intracelulares y, en consecuencia, inhibe las respuestas de tipo 2. Por el contrario, los productos derivados de las neuronas (p. ej., noradrenalina), las perturbaciones fisiológicas del huésped (p. ej., exposición al frío), el daño tisular y la dieta (p. ej., restricción calórica) inducen inmunidad tipo 2.

Estudios en humanos y roedores demostraron que el BAT sufre una transición gradual hacia el tejido adiposo blanco, perdiendo así su capacidad termogénica que depende principalmente de la abundancia mitocondrial y la expresión de la disipación de energía y la disipación de calor.

Por lo tanto, queda claro que existe una estrecha relación entre la pérdida de grasa termogénica y la inflamación crónica de bajo grado con la aparición de resistencia a la insulina en sujetos mayores sedentarios. Es decir, la pérdida de grasa marrón y la reducción del proceso de termogénesis por esta causa aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 e inflamación, problemas que reducen nuestra longevidad.

¿Cómo funciona este proceso?

BAT es un reóstato térmico clave en el cuerpo y adapta dinámicamente su metabolismo ante la exposición a temperaturas frías. Los primeros estudios demostraron que el trasplante de BAT en modelos de ratón promueve mejoras en el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, así como reducciones en la masa corporal y la adiposidad en los sujetos receptores.

El tejido adiposo blanco subcutáneo (sWAT) también participa en la aclimatación al frío gracias a la presencia de adipocitos termogénicos intercalados que se asemejan a los adipocitos marrones, los llamados adipocitos beige. De manera similar a BAT, el trasplante de sWAT en el depósito visceral de ratones receptores condujo a una mejor homeostasis de la glucosa, así como a una disminución del peso corporal y la masa grasa.

En los últimos años, muchos artículos han confirmado el papel del BAT activado como sumidero de glucosa. En relación con este aspecto, BAT ahora se considera un objetivo farmacológico para mejorar la resistencia sistémica a la insulina y reducir la glucemia. Las personas con un BAT activo detectable muestran una mejora en el gasto de energía en reposo, la oxidación de la glucosa plasmática y la eliminación de glucosa en todo el cuerpo estimulada por la insulina, después de la exposición al frío.

La importancia fisiológica de las respuestas metabólicas a la exposición al frío o a la restricción de nutrientes en la dieta no se puede entender sin considerar primero la presión evolutiva sobre las mitocondrias para elegir las grasas como fuente de combustible cuando las reservas sistémicas de glucosa se ven amenazadas. Las grasas representan una fuente de energía abundante y rica en carbono para muchos tejidos altamente oxidativos. Por el contrario, el cerebro tiene una capacidad limitada para el catabolismo de las grasas y, por lo tanto, depende en gran medida de un suministro continuo de glucosa. Durante condiciones que exigen energía, como la exposición al frío, la restricción dietética o el ejercicio, el catabolismo de la glucosa se ve respaldado por un mayor flujo de lípidos hacia los adipocitos. Esta moneda metabólica está mediada en gran parte por la noradrenalina, las hormonas tiroideas (triyodotironina, T3; tiroxina, T4) y el glucagón, que ejercen una fuerte influencia sobre la lipólisis de los adipocitos. En un contexto de fisiología conservadora, la respuesta metabólica del BAT activado probablemente consista en el uso de lípidos circulantes como combustible electivo para la termogénesis como mecanismo de protección contra la baja disponibilidad de glucosa.

El ciclo de banquete y hambruna fue una fuerza impulsora importante a lo largo de toda la evolución humana y el tejido adiposo ha evolucionado en un contexto de afrontamiento continuo de fluctuaciones dramáticas en la disponibilidad de alimentos y nutrientes. Por el contrario, en la era moderna la fisiología del tejido adiposo humano se caracteriza por una ingesta diaria asegurada de nutrientes. Desde un punto de vista patológico, la sobrenutrición persistente también ocurre en el tejido adiposo y esto puede conducir a una inflexibilidad metabólica que se caracteriza por una partición desregulada de los nutrientes y un deterioro de la homeostasis energética en los adipocitos residentes. Como consecuencia de una sobrealimentación crónica, las mitocondrias se agotan metabólicamente y desencadenan una respuesta celular adaptativa que consiste en la limitación de la absorción de glucosa, es decir, la resistencia a la insulina. Como se indicó anteriormente, la actividad de BAT es beneficiosa para la prevención de la diabetes tipo 2.

Sobre la base de estas observaciones, la conservación de tejidos adiposos termogénicos activos puede representar una ventaja metabólica ya que mejora el metabolismo sistémico. Recientemente se ha identificado una nueva vía de activación termogénica tras la exposición al frío que es independiente de la cascada adrenérgica. El metabolito clave que participa en esta vía es el succinato, que el músculo libera a la circulación y lo absorbe exclusivamente BAT.

Por otra parte, se sabe que la infección y el volumen inflamatorio alteran notablemente la utilización del sustrato. La respuesta inflamatoria depende del apoyo metabólico y de una regulación precisa de la partición de nutrientes. Esta alteración metabólica refleja el equilibrio entre el tejido y las células inmunes, que después de su activación atenúan la respuesta a la insulina causando resistencia a la insulina. En consecuencia, el aumento de la infiltración de células inmunitarias y la activación inflamatoria conducen a la resistencia a la insulina en los adipocitos intermiocelulares, blancos y marrones, que contribuye a interrumpir la absorción de glucosa del músculo esquelético y el tejido adiposo. Esta condición aumenta los niveles circulantes de glucosa que se convierte en el sustrato electivo de las células macrófagas activadas.

El ejercicio aeróbico en combinación con la pérdida de peso inducida por la dieta en ancianos obesos empeora la preservación de la masa y la función muscular, probablemente debido al aumento de los niveles de succinato y la expresión de marcadores de infiltración de macrófagos en el músculo en comparación con los controles. Esta evidencia respalda aún más la idea de que las estrategias geroprotectoras deben considerar el delicado equilibrio entre el medio metabólico de los tejidos y el sistema inmunológico.

Aunque todavía se debate, las células inmunes inflamatorias también influyen directamente en la homeostasis de los tejidos adiposos termogénicos. Durante el envejecimiento se encontró una disminución progresiva en la movilización de ácidos grasos libres en los depósitos adiposos termogénicos, que se acompaña de un aumento de la adiposidad visceral y la imposibilidad de mantener la temperatura corporal central durante el estrés por frío.

Los macrófagos del tejido adiposo parecen desempeñar un papel clave en la reducción de la lipólisis dependiente de la edad, ya que reducen la biodisponibilidad de la noradrenalina. Las moléculas inflamatorias como la IL-1β o el TNFα atenúan la señalización β adrenérgica y la expresión de Ucp1 inducida por el frío en BAT. Un tratamiento crónico con una dosis baja de LPS también induce hipotermia al restringir la actividad de BAT a través del receptor tipo Toll 4 (TLR4). De acuerdo con esta evidencia, la dieta occidental junto con el comportamiento sedentario y la falta de exposición al frío provocan una sobrecarga del flujo de nutrientes que promueve la inflamación metabólica crónica (denominada metainflamación), lo que acelera la aparición del deterioro metabólico relacionado con la edad. Mecánicamente, la persistencia del exceso de nutrientes conduce a una carga de carbono mitocondrial que, en ausencia de requisitos energéticos de otros tejidos, pone a las células altamente oxidativas en un "modo protector", limitando así la entrada adicional de nutrientes. En particular, el exceso crónico de nutrientes (por ejemplo, ácidos grasos y glucosa) desencadena un metabolismo oxidativo mitocondrial descontrolado en los tejidos sensibles a la insulina y ricos en mitocondrias (por ejemplo, el músculo esquelético, BAT), agotando la capacidad oxidativa mitocondrial y provocando una elevación de los niveles circulantes de glucosa y lípidos.

¿Cómo mejorar nuestro envejecimiento en relación a la termogénesis?

Durante varios años, se han dedicado intensos esfuerzos a la identificación del fenotipo de envejecimiento saludable y cómo se puede lograr. A partir de estudios realizados en centenarios, se concluyó que los centenarios son delgados y tienen un tejido adiposo que funciona bien en términos de sensibilidad a la insulina y perfil antiinflamatorio.

Una notable remodelación espacial del tejido adiposo se asocia con el avance de los años y consiste en la pérdida progresiva de la función BAT y la redistribución de WAT. Específicamente, el sWAT se reduce a favor del WAT visceral (vWAT). Durante el envejecimiento, esta disminución fisiológica de los tejidos adiposos termogénicos puede limitar la inducción de la inmunidad tipo 2, desequilibrando así las células inmunitarias de todo el cuerpo hacia un fenotipo proinflamatorio (inmunidad tipo 1).

Los estímulos proinflamatorios que aumentan durante el envejecimiento están representados por moléculas endógenas/propias resultantes de células y orgánulos (restos celulares) dañados y/o muertos, que son reconocidos principalmente por el sistema inmunológico innato. Además, la expansión progresiva del vWAT exacerba el estado inflamatorio en sujetos de edad avanzada, al liberar leptina y moléculas inflamatorias que configuran el llamado fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). La persistencia de esta inflamación crónica de bajo grado se ha implicado en la inflexibilidad metabólica sistémica y la resistencia a la insulina. Los altos niveles circulantes de glucosa hacen que el metabolismo de las células inmunes se convierta en glucólisis, aumentando así la síntesis de metabolitos relacionados con la inflamación, como los lípidos y el succinato.

La evidencia acumulada demuestra que el tejido adiposo defectuoso o la lipodistrofia relacionada con la edad también están asociados con la desregulación de las adipocinas, lo que coloca al tejido adiposo en el centro del escenario en el mantenimiento de la salud metabólica. En general, durante el envejecimiento se han observado niveles bajos de adipocinas termogénicas asociadas al tejido adiposo y el establecimiento de estados de resistencia a la leptina que a su vez desencadenan una inflamación local y crónica de bajo grado.

Dada la capacidad antiinflamatoria de las adipocinas termogénicas, sigue siendo un desafío desentrañar la influencia de los tejidos adiposos termogénicos en la orquestación de la aptitud del perfil inmunológico-metabólico durante el envejecimiento. Desde el banco hasta la cama, preservar la actividad termogénica del tejido adiposo (por ejemplo, ejercicio físico o exposición intermitente al frío) o mejorar la flexibilidad metabólica (por ejemplo, restricciones dietéticas), podría representar una estrategia efectiva para prolongar la salud y aumentar las defensas de todo el cuerpo contra las lesiones inmunometabólicas.