¿Nuestros cronotipos están condicionados por la genética?

Índice

• Diferencias entre ritmo circadiano y cronotipo
• ¿Cómo afecta la vida moderna a los ritmos circadianos y los cronotipos?
• ¿Cómo influye la genética en los ritmos circadianos?
• ¿Cómo afecta a la salud no respetar nuestros cronotipos?
• ¿Existen también cronotipos sobre la duración del sueño?

Diferencias entre ritmo circadiano y cronotipo

Casi todos los animales vivos, desde mamíferos hasta procariotas, tienen un reloj interno adaptado al programa de rotación de la Tierra de 24 h. Esta ritmicidad circadiana interna le permite al cuerpo predecir el entorno externo, incluso cuándo saldrá y se pondrá el sol, y anticipar los mejores momentos para dormir, despertar, comer y estar activo.

El núcleo supraquiasmático (SCN), ubicado en el hipotálamo, es el marcapasos circadiano central. El SCN ayuda a coordinar estos ritmos en todo el cuerpo hasta el nivel celular, y las salidas de SCN se dirigen a muchos tejidos, incluidos el hígado, las glándulas suprarrenales y la glándula pineal.

El marcapasos circadiano humano mantiene un ritmo medio ligeramente superior a 24 h con variabilidad interindividual. Por lo tanto, requiere señales externas, llamadas zeitgebers (dadores de tiempo), para sincronizarse continuamente con el entorno. La señal de arrastre más fuerte para el SCN es la luz del sol. El problema es que, actualmente, la luz artificial ha hecho que se retrase el reloj circadiano, lo que provoca la necesidad de dormir en una hora diferente a la marcada por el sol, afectando a nuestra salud.

Por otra parte, el cronotipo describe la sincronización de los comportamientos que se manifiestan a partir del ritmo circadiano, más notablemente la tendencia a dormir y comer a determinadas horas del día.

La varianza en el cronotipo en toda la población sigue una distribución normal. Está relacionado con la exposición a la luz, por lo que las normas de la población varían según la longitud, la latitud y la vivienda urbana y rural. Es la predisposición natural que cada persona tiene de experimentar picos de energía o momentos de descanso según la hora del día, y es distinto en cada persona.

La mayoría de nosotros hemos oído hablar de las personas matutinas o alondra, aquellas que tienen más energía nada más despertarse, y las vespertinas o búho, aquellas que tienen un pico de energía a última hora de la tarde.

Sin embargo, un estudio reciente afirma que existen otros cronotipos alternativos más allá de los madrugadores y los noctámbulos. Estos son los 6 cronotipos propuestos:

- Matinal o alondra

- Vespertino o búho

- Hiperactivo o muy activo

- Diurno somnoliento o sueño diurno

- Diurno o activo diurno

- Moderadamente activo

¿Cómo afecta la vida moderna a los ritmos circadianos y los cronotipos?

La dependencia de la sociedad moderna de la iluminación artificial y la dependencia reducida de la salida y puesta del sol ha aumentado el estrés en este equilibrio entre las presiones circadianas y homeostáticas. Dado que la luz es el principal zeitgeber de nuestro sistema circadiano, y la mayor parte de la luz que experimentamos día a día es luz artificial, la entrada general al sistema circadiano es mucho más débil de lo que era para nuestros antepasados expuestos incluso a cielos nublados a diario. Además, la luz suprime la liberación de melatonina por la glándula pineal, lo que puede influir aún más en el momento del sueño.

Las obligaciones sociales y laborales también pueden alterar los patrones de sueño y contribuir a la desincronía entre el ritmo interno y el momento del sueño de un individuo. Con una participación externa reducida y un aumento de las obligaciones nocturnas, la mayoría de las personas tienden a acostarse y despertarse más tarde. Los horarios de inicio del trabajo y de la escuela no han cambiado con el aumento de la iluminación interior, lo que ha provocado una menor duración del sueño para muchas personas y una mayor dificultad para levantarse por la mañana. Aproximadamente el 20% de la población informa haber dormido al menos 1 h menos que su necesidad subjetiva de sueño, lo que indica que estas demandas externas están sobrecargando el sistema.

¿Cómo influye la genética en los ritmos circadianos?

Las personas con cronotipos tempranos extremos (llamados fase avanzada del sueño (ASP) o "alondras matutinas") reportan antecedentes familiares en un pariente de primer grado con ASP familiar (FASP).

Si bien los factores genéticos y ambientales contribuyen, aquellos cuyo cronotipo temprano comenzó a una edad temprana es muy probable que tengan una fuerte historia familiar de este rasgo. Muchos con ASP y FASP no encuentran problemas para dormir y despertarse más temprano.

Los dos métodos principales que arrojan luz sobre la genética de ASP son mutaciones de un solo gen determinadas a partir de familias con un patrón de herencia autosómico dominante y estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). En 1999 se publicó el primer artículo que identificaba un patrón de herencia mendeliano de FASP. Se observó que el probando de la familia más grande identificada tenía un τ de 23,3 h cuando se estudió en aislamiento temporal. En ese momento, se habían generado mutaciones genéticas que conducían a alteraciones en el período circadiano en pantallas genéticas avanzadas en Drosophila y roedores, pero aún no se habían identificado mutaciones en el gen del reloj en humanos. El análisis de ligamiento condujo al mapeo genético del primer alelo FASP al cromosoma 2q y la clonación posicional condujo a la identificación de PER2, un homólogo del gen del período de Drosophila.

Desde entonces se han identificado muchas familias adicionales con un patrón similar que incluye una serie alélica de mutaciones PER2, pero la mayoría de las familias FASP no tienen una mutación reconocida en PER2. El estudio de estas familias ha mostrado heterogeneidad genética y conducido a la identificación de múltiples mutaciones causales adicionales. Se han identificado mutaciones que conducen a FASP en cuatro genes adicionales, CK1δ (también conocido como CSNK1D) (T44A), PER3 (P415A / H417R), CRY2 (A260T) y TIMELESS (R1081X). Estas mutaciones están presentes solo en una pequeña minoría de una gran cohorte de la familia FASP, lo que sugiere que hay nuevos alelos circadianos humanos y genes potencialmente nuevos que aún no se han identificado.

Varios genes circadianos tienen efectos pleiotrópicos que influyen en otros aspectos de la salud y la enfermedad. Se ha demostrado que las mutaciones que confieren un fenotipo FASP cosegregan con migraña y depresión. FASP, depresión y rasgos estacionales del estado de ánimo también se han relacionado en dos variantes en el gen PER3.

En cuanto a los cronotipos tardíos (llamados fase tardía del sueño (DSP) o "noctámbulos"), cuando es más extremo, también suele ser una tendencia de por vida, que empeora durante la adolescencia y disminuye con la edad. Cuando DSP existe en un pariente de primer grado, se denomina FDSP.

En estudios de gemelos, los factores genéticos representan aproximadamente el 50% de la preferencia diurna. A pesar de esto, se han identificado menos genes que conducen a DSP que ASP. Esto sugiere que el DSP probablemente sea multigénico y que varios genes desempeñen cada uno un papel menor, aunque factores no genéticos como la iluminación nocturna artificial y las presiones sociales confunden la imagen, lo que hace que la detección de variantes genéticas sea más desafiante.

Un polimorfismo de longitud en el gen PER3 debido a una repetición en tándem de número variable (4 o 5 repeticiones) se ha relacionado con DSP en el que el alelo más largo se asocia con la mañana y el alelo más corto con la tarde. Se ha identificado una única mutación en el gen CRY1, CRY1 c.1657 + 3 A> C, que confiere un rasgo DSP autosómico dominante.

¿Cómo afecta a la salud no respetar nuestros cronotipos?

Los términos ASP y DSP son descripciones del horario de sueño preferido y no describen patología. Sin embargo, la sociedad tiene horarios de operación convencionales, y si una persona no puede sincronizarse con este horario, puede hacer que la rutina de la vida sea más desafiante, ya que la propensión a dormir puede disminuir durante el día y el mayor estado de alerta en la oscuridad. Cuando esto causa molestias, angustia o problemas con la función, se denomina desalineación circadiana.

Esta desalineación puede causar ciertos problemas de salud como depresión, insomnio o apnea del sueño, o somnolencia diurna por falta de sueño debido a tratar de permanecer despierto por obligaciones sociales, familiares o laborales.

Las causas de la desalineación incluyen el trabajo por turnos y el desfase horario social. Los datos epidemiológicos revelan una mayor incidencia de cardiopatía isquémica, síndrome metabólico, obesidad y cáncer entre los trabajadores por turnos. Se ha demostrado que dormir fuera de fase con el ritmo circadiano biológico disminuye la leptina, aumenta la resistencia a la insulina y aumenta la presión arterial media. La desalineación puede influir en la progresión del cáncer de mama y los trabajadores en turnos nocturnos rotativos a largo plazo tienen un mayor riesgo de cáncer de mama. La falta de entrenamiento, como lo demuestra el aumento de la melatonina durante las horas sin sueño, se correlaciona con el aprendizaje y la memoria deteriorados. La desestabilización de la ritmicidad circadiana puede ser un factor en la progresión tumoral, ya que se ha observado que la ritmicidad circadiana de múltiples genes circadianos es menor o está ausente en las células cancerosas.

El cronotipo por sí solo también parece afectar la enfermedad. Un trabajo reciente sugiere una disminución del bienestar, una vida útil más corta y un aumento de la mortalidad en los tipos nocturnos. Hay tasas más altas de una amplia gama de trastornos que incluyen trastornos psicológicos, diabetes, neurológicos, gastrointestinales y respiratorios en tipos definidos de noche en comparación con los tipos de mañana definidos. Se desconoce si este impacto negativo del cronotipo vespertino está mediado por una mayor desalineación.

¿Existen también cronotipos sobre la duración del sueño?

Pero no solo respetar los horarios de sueño es importante, también la duración del sueño diaria. En 2015, la National Sleep Foundation publicó una recomendación de que los adultos duerman entre 7 y 9 h. Esto ha llevado a una importante conversación internacional sobre el valor de un sueño adecuado. Sin embargo, también hay un aumento de la ansiedad de aquellos cuya “necesidad” biológica de sueño no coincide con estas recomendaciones, ya que no todas las personas con necesidades de sueño cortas o largas tienen patología.

Los datos epidemiológicos muestran una asociación entre el sueño corto y largo y el aumento de la mortalidad. La mortalidad más baja es por ~ 7 h de sueño. Existe una relación similar entre la duración del sueño corta y prolongada y la tolerancia a la glucosa, la diabetes tipo 2, el IMC elevado, la obesidad y el síndrome metabólico.

Otro factor importante que impulsa las recomendaciones sobre la duración del sueño son los experimentos de privación del sueño. Numerosos estudios de laboratorio muestran que la falta de sueño tiene consecuencias negativas para la salud. Las consecuencias metabólicas de la privación aguda del sueño incluyen resistencia a la insulina, disfunción endocrina, disminución de la leptina, aumento de la grelina y aumento de la presión arterial. La somnolencia y la reducción del tiempo de sueño se han relacionado con accidentes automovilísticos. El sueño breve se ha asociado con una mayor incidencia de depresión. La privación aguda del sueño provoca somnolencia y déficits en el estado de alerta, la atención, el aprendizaje y la memoria.

No obstante, es cierto que no todos necesitamos dormir las mismas horas para cuidar nuestra salud. La respuesta variable a la pérdida de sueño es, al menos en parte, genética. En los seres humanos, sabemos desde la década de 1930 a través de estudios en gemelos que la duración del sueño es hereditaria. Los datos muestran un 10-21% de heredabilidad de la duración del sueño con varios genes de reloj implicados.

Por ejemplo, los portadores de una variante PER2 común tienen un 22%, o 20 min, menos sueño de ondas lentas (SWS) en comparación con los no portadores.

Hay múltiples genes, incluidos PER2 y DEC2, identificados como genes de reloj que también se ha demostrado que influyen en el homeóstato del sueño y viceversa.

En 2009, la primera variante genética humana que conduce a un fenotipo de sueño breve se describió en el gen DEC2, P385R. A este tipo de sueño lo denominaron sueño familiar natural corto (FNSS). El FNSS se define como un rasgo estable de dormir 4-6.5 h/noche sin somnolencia diurna o alteraciones claras.

Es un subgrupo dentro de los que informan un sueño corto habitual. Las personas que duermen poco tienen una duración más corta de liberación de melatonina y tiempos más tempranos de pico de cortisol y nadir de temperatura en comparación con las que duermen mucho. El aumento del tiempo de vigilia en las personas que duermen poco conduce a niveles más altos de actividad theta y de baja frecuencia durante la vigilia. Los que duermen poco también parecen despertar con una presión de sueño más alta, lo que sugiere que los que duermen poco toleran una presión de sueño homeostática más alta.

A veces, estos individuos son atendidos en clínicas del sueño porque se les dice que “necesitan” dormir más; a veces se les considera insomnes. Sin embargo, cuando se les pregunta a estas personas cómo se sienten después de dormir de 4 a 6,5 h, a menudo informan que se sienten "bien" y "bien descansados".

Las personas con FNSS informan una disminución de la necesidad de sueño durante la vida adulta, algunas desde la niñez. Informan que las duraciones del sueño oscilan entre 4 y 6,5 horas por noche sin somnolencia diurna o déficits informados por la falta de sueño. Los individuos con FNSS se distinguen en parte de los que duermen cortos facultativos por su falta de sueño reparador los fines de semana y días libres. Informan una mayor flexibilidad en cuanto al horario del sueño y menos déficit subjetivo después de la privación del sueño. A menudo niegan haber experimentado jetlag. Sin embargo, no es solo la duración del sueño lo que caracteriza a este grupo de personas. Existe un gran impulso conductual entre las personas con FNSS, y las personas informan de la necesidad de estar siempre mentalmente activas, lo que suele dar como resultado trabajos de alto perfil y alta presión o tener múltiples trabajos. Las personas con FNSS también parecen tener umbrales de dolor altos y una resistencia relativa a los factores estresantes de la vida. Por lo tanto, el fenotipo no solo abarca un patrón de sueño sino también un comportamiento diurno.

Su contrario es el sueño largo natural familiar (FNLS). Al igual que en el sueño breve, es probable que haya un grupo de personas que necesite dormir más. Sin embargo, todavía no hay variantes genéticas identificadas que causen FNLS. Las comorbilidades como la depresión y los factores del estilo de vida complican el panorama y hacen que este grupo sea más difícil de detectar.

A pesar de estas lagunas de conocimiento, es fundamental reconocer las diferencias genéticas y biológicas entre las personas con respecto a la "necesidad" biológica de dormir para evitar etiquetar a las personas como patológicas cuando no existe ninguna y para ofrecer la atención adecuada cuando hay una discrepancia entre la necesidad de sueño y el sueño duración.

Es imperativo que se impongan recomendaciones rígidas sobre lo que constituye una cantidad "saludable" de sueño o un horario "saludable" de sueño para un individuo en función de los promedios de la población. Está claro que una persona que no duerme en su momento circadiano ideal o durante su duración ideal sufrirá las consecuencias. Sin embargo, dada la variación interindividual en el momento o la duración ideales, se necesita comprender y medir mejor la necesidad de un individuo, ya que, como hemos visto, no todos necesitamos dormirnos a la misma hora ni dormir las mismas horas. Y eso está en nuestros genes.