Cuando hablamos de dormir, es más importante la cantidad que la calidad

Índice

• El sueño y el Alzheimer
• ¿Qué es más importante con el sueño? ¿Calidad o cantidad?
• Dormir menos no siempre es malo

El sueño y el Alzheimer

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de neurodegeneración relacionada con la edad y representa casi el 75% de todos los casos de demencia. La EA es increíblemente compleja y su etiología se caracteriza por la interacción entre muchas influencias fisiológicas, genéticas y ambientales. Se ha realizado un gran esfuerzo durante las últimas décadas en la búsqueda de curas para la EA, pero la mayor parte se ha centrado en las influencias genéticas nocivas sobre las preventivas.

Las personas mayores con los patrones más alterados de sueño tienden a exhibir la mayor probabilidad de desarrollar deterioro cognitivo y una progresión más rápida después de su aparición. En modelos de ratones con Alzheimer, los biomarcadores canónicos de la carga de enfermedad de Alzheimer muestran características de patología exacerbada en respuesta a la restricción del sueño.

A su vez, los niveles elevados de estas moléculas se asocian con comportamientos de sueño más deficientes, lo que en conjunto da como resultado un ciclo de retroalimentación positiva, donde el sueño deficiente y la patología de la enfermedad aceleran la progresión del otro. Comprender el mecanismo que conecta el sueño y la patología de Alzheimer podría proporcionar información sobre nuevos enfoques potenciales para retrasar la aparición de esta enfermedad.

¿Qué es más importante con el sueño? ¿Calidad o cantidad?

Investigaciones recientes han descubierto influencias genéticas sobre la duración del sueño humano a través de la identificación de fenotipos de sueño en los extremos de la variación de la población normal. Existen una serie de mutaciones humanas que causan el sueño corto natural familiar (FNSS). Estos individuos duermen sustancialmente menos horas por noche (<6.5) que la mayoría de los humanos, y muchos son ancianos, en el rango de edad en el que es más probable que se desarrolle la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, como anécdota, no parecen exhibir los síntomas cognitivos asociados con el desarrollo de estas enfermedades.

Las razones detrás de este fenómeno son completamente desconocidas y pueden respaldar la posibilidad de una mayor eficiencia del sueño, donde ciertas características del sueño o factores genéticos individuales confieren más beneficios positivos del sueño en un período de tiempo más corto.

Para probar esta posibilidad, se realizó un estudio donde se cruzaron dos modelos de ratón FNSS previamente validados individualmente en dos líneas de ratón comúnmente utilizadas para recapitular los componentes beta amiloide (Aβ) y tau del fenotipo 5XFAD similar a EA y PS19. Los resultados revelaron que dos genes/mutaciones diferentes de FNSS son fuertes modificadores genéticos de la patología Aβ y tau, lo que sugiere que la mejora del sueño puede tener potencial como objetivo terapéutico para retrasar el inicio y la progresión de la demencia.

Dado que tanto los ovillos neurofibrilares de tau como las placas de Aβ se consideran características de la patología de Alzheimer, se cruzó la línea de ratón DEC2-P384R FNSS por separado con las líneas transgénicas PS19 y 5XFAD. También se generaron líneas transgénicas DEC2-WT;EA correspondientes para servir como controles. Para determinar si los ratones mutantes y WT DEC2 mostraban diferencias en la neurodegeneración similar al Alzheimer, se emplearon una serie de métricas moleculares bien caracterizadas de progresión de la enfermedad. Se ha demostrado que los ratones PS19 desarrollan agregados de tau que consisten en formas hiperfosforiladas de tau como filamentos helicoidales emparejados (PHF) a los seis meses de edad. Por lo tanto, realizaron un análisis inmunohistológico de la circunvolución dentada (DG) de ratones DEC2-P384R;PS19 y DEC2-WT;PS19 de seis meses de edad para los agregados de fosfo-tau y encontraron una deposición significativamente menor en el hipocampo DEC2-P384R;PS19 en comparación con DEC2 -WT;ratones PS19 o PS19.

Luego midieron la carga de placa de Aβ en ratones DEC2-P384R cruzados con la línea 5XFAD. Los ratones fueron sacrificados y evaluados a los 3 meses de edad, cuando investigaciones previas han indicado que es cuando los fenotipos de Alzheimer comienzan a manifestarse en este modelo, y también a los 6 meses, cuando el deterioro neurológico es más evidente. Hubo poca deposición de placas de Aβ en todos los genotipos a los 3 meses, pero a los 6 meses de edad, los ratones 5XFAD mostraron una deposición obvia de placas de Aβ en consonancia con los informes anteriores. Encontraron que la carga de placa en los ratones DEC2-P384R;5XFAD fue significativamente menor que en los ratones DEC2-WT;5XFAD tanto en la corteza como en el hipocampo a los 6 meses de edad. Juntos, estos datos demuestran que la mutación DEC2 reduce los ovillos tau y la formación de placas de Aβ en ratones con EA, lo que sugiere que los ratones DEC2-P384R;EA pueden estar protegidos contra la progresión de la enfermedad.

El deterioro sináptico y la astrogliosis generalmente ocurren con el desarrollo de la patología tau en ratones PS19. A continuación, examinaron estas propiedades en una de las líneas de ratones (Npsr1-Y206H; PS19) para probar más a fondo los efectos de las mutaciones de FNSS en la patología de tau. Tiñeron para sinaptofisina en CA3 y encontraron que la señal disminuyó significativamente desde los controles WT en los ratones PS19 pero no en los ratones Npsr1-Y206H;PS19 a los 6 meses de edad. De manera similar, al usar GFAP como medida de gliosis, encontraron una señal reducida en el hipocampo de Npsr1-Y206H; PS19 en comparación con los ratones PS19. Estos resultados demuestran que la mutación Npsr1-Y206H atenúa la pérdida sináptica y la astrogliosis que se encuentran en ratones PS19 a pesar de que las neuronas mutantes Npsr1 son más activas y liberan más tau en respuesta a su agonista.

En resumen, las personas con FNSS no parecen sufrir un mayor riesgo de demencia a pesar de que la duración del sueño es más corta durante toda la vida, lo que implica un posible efecto protector derivado de estas mutaciones.

En la primera mutación que analiza el estudio (DEC2-P384R), la variante conduce a una disminución del depósito de tau con una proporción significativamente menor de fosfo-tau insoluble/tau total a los 6 meses de edad cuando los fenotipos de la enfermedad son evidentes. De manera similar, encontraron una fuerte reducción en la deposición de placas de amiloide para DEC2-P384R;5XFAD en comparación con los ratones de control, aunque no se encontraron diferencias para el tejido Aβ42 a esta edad. 

Cabe destacar que se ha demostrado que los niveles de orexina modulan directamente la dinámica de la formación de Aβ y se espera que niveles más altos de orexina aumenten las placas de Aβ. Previamente se ha demostrado que DEC2 regula los niveles de orexina sirviendo como un represor de la transcripción, y el mutante DEC2 es un represor más débil que conduce a una orexina más alta, en consonancia con el Aβ42 más alto en el tejido de DEC2-P384R;5XFAD de 3 meses de edad. Sin embargo, este fenómeno desapareció y la placa se redujo significativamente a los 6 meses de edad. Además, la fosfo-tau soluble también fue significativamente mayor en DEC2-P384R;PS19 que en los ratones de control a los 3 meses de edad, que también desapareció a los 6 meses de edad. Estas observaciones juntas sugerirían que los mecanismos que ocurren entre los 3 y los 6 meses serán objetivos importantes para futuras investigaciones para revelar las causas subyacentes de este efecto protector. 

Para la segunda mutación (Npsr1-Y206H) y similar a DEC2-P384R, no se encontraron diferencias en el tejido Aβ42, pero la mutación también reduce la patología de la placa en ratones doblemente mutantes, especialmente en hembras. Esto no es del todo sorprendente porque los ratones hembra 5XFAD tienen un fenotipo más robusto que los ratones macho. No obstante, es posible que los efectos protectores genéticos de esta mutación FNSS sean sexualmente dismórficos. Estos resultados indican que los mecanismos además del sistema glinfático justifican una mayor investigación para la eliminación de Aβ y tau para facilitar un envejecimiento cerebral más saludable. Además, verificaron la preservación de neuronas y astrocitos como beneficios de la agregación reducida de tau en ratones Npsr1-Y206H; PS19.

Dormir menos no siempre es malo

Por lo tanto, según este estudio, las personas que duermen menos de 6,5 horas porque tienen un fenotipo de sueño corto natural familiar (FNSS por sus siglas en inglés) no tienen más riesgo de desarrollar Alzheimer a pesar de que dormir poco es uno de los factores de riesgo ya que las mutaciones que provocan este fenotipo parecen proteger contra el desarrollo de la enfermedad.

Estas personas que duermen menos debido al fenotipo FNSS muestran resiliencia psicológica y resistencia a las condiciones neurodegenerativas que pueden señalar el camino para defenderse de la enfermedad neurológica.

Los genes del sueño eficiente confieren protecciones comparables. Mejorar el sueño de las personas podría retrasar la progresión de la enfermedad, por lo que es importante no solo dormir las horas adecuadas (entre 7 y 8 si nuestro fenotipo no es de sueño corto), sino que ese sueño sea de calidad.

Además, mejorar el sueño en personas sanas puede mantener el bienestar y mejorar la calidad del tiempo que cada uno tiene.