¿Cómo afectan los ritmos circadianos a la respiración mitocondrial?

¿Cómo afectan los ritmos circadianos a la respiración mitocondrial?

Estudios recientes han indicado que los cambios en la morfología mitocondrial, así como la generación de nuevas mitocondrias, dependen de un reloj circadiano viable. Por lo tanto, alterar nuestro ritmo circadiano puede afectar igualmente a la respiración mitocondrial.

Índice

¿Qué son los ritmos circadianos?

Los ritmos circadianos son patrones biológicos que se repiten aproximadamente cada 24 horas en organismos vivos, incluyendo plantas, animales y seres humanos. Estos patrones se ajustan a los ciclos de luz y oscuridad del medio ambiente y son regulados por un reloj interno biológico conocido como el "reloj circadiano".

Los ritmos circadianos controlan una variedad de procesos fisiológicos y comportamentales, como el sueño, la temperatura corporal, la secreción de hormonas y el apetito. Cuando el reloj circadiano se desajusta o se interrumpe, puede afectar negativamente la salud y el bienestar de una persona, lo que puede conducir a trastornos del sueño, cambios de humor, disfunción cognitiva y otros problemas de salud.

Muchos procesos fisiológicos se regulan con una periodicidad de 24 h para anticipar los cambios ambientales del día a la noche y viceversa. Estas regulaciones de 24 h, comúnmente denominadas ritmos circadianos, controlan el ciclo sueño-vigilia, la actividad locomotora y la preparación para la disponibilidad de alimentos durante la fase activa (diurna para humanos y nocturna para animales nocturnos, como los ratones de laboratorio).

Debido a la rotación continua de la tierra alrededor de su propio eje y alrededor del Sol, el ambiente terrestre expone a sus habitantes a cambios periódicos predecibles, más notablemente, cambios diarios en luminosidad-oscuridad y disponibilidad de alimentos y cambios estacionales en fotoperiodo.

Para adaptarse y anticiparse a los cambios diarios en el medio ambiente, la mayoría de los organismos han desarrollado un sistema de cronometraje interno, el llamado sistema de reloj circadiano. A través de este sistema, los humanos y otros mamíferos, por ejemplo, reducen su frecuencia cardíaca y su temperatura corporal para prepararse para dormir. Este sistema de reloj biológico también permite al cuerpo cambiar su principal sustrato metabólico de los carbohidratos durante la fase activa (durante el día en los seres humanos) a los lípidos durante la fase inactiva (durante la noche en los seres humanos), para garantizar un uso adecuado de sustrato por las principales vías metabólicas que proporcionan ATP celular (adenosín trifosfato, un nucleótido fundamental en la obtención de energía celular).

¿Qué son las mitocondrias?

Las mitocondrias son orgánulos esenciales que producen la mayor parte de la energía en células eucariotas al convertir lípidos y carbohidratos en ATP a través de la fosforilación oxidativa.

Las mitocondrias a menudo se denominan «centrales eléctricas» de la célula, ya que estos orgánulos son la principal fuente de ATP celular, que se produce durante la respiración aeróbica (con consumo de oxígeno). Dentro de estos orgánulos citosólicos de doble membrana, la glucosa, los lípidos, los derivados cetogénicos y de aminoácidos se metabolizan en el ciclo del ácido tricarboxico (ciclo TCA) para generar H + (hidrón) y electrones, que a su vez son necesarios para que la cadena de transporte de electrones (ETC) produzca ATP. La producción de ATP durante el ETC aeróbico es altamente eficiente en comparación con la producción de ATP durante la fermentación anaeróbica, obteniendo rendimientos diez veces más altos (aproximadamente 35 moléculas de ATP, en lugar de las 2 en fermentación).

Otras funciones, menos conocidas, de las mitocondrias incluyen la señalización celular, el crecimiento y la proliferación celular, así como la muerte celular. Las mitocondrias contienen su propio ADN (circular), el ADN mitocondrial (ADNmt), así como su maquinaria de transcripción y traducción y, por lo tanto, pueden replicarse independientemente de la división celular normal. Esta replicación mitocondrial permite la presencia de muchas (hasta varios miles) de mitocondrias por célula.

Las mitocondrias son estructuras muy plásticas que cambian constantemente, por lo que no es fácil saber cómo son, aunque en general miden en 0,5 y 1 μm de diámetro y hasta 8 μm de longitud. El número de mitocondrias dentro de cada célula depende sus necesidades energéticas y sus funciones. El conjunto de todas mitocondrias de una célula se llama condrioma celular.

Para adaptarse al entorno en constante cambio, las mitocondrias son muy dinámicas en forma y función y la pérdida de esta flexibilidad está relacionada con enfermedades metabólicas.

Curiosamente, estudios recientes han indicado que los cambios en la morfología mitocondrial (es decir, fusión y fisión), así como la generación de nuevas mitocondrias, dependen de un reloj circadiano viable. Además, los procesos de fisión y fusión muestran cambios diurnos que están alineados con el ciclo de luz/oscuridad. Además de los cambios morfológicos, la respiración mitocondrial también muestra cambios diurnos.

Por lo tanto, las mitocondrias están influidas por los ritmos circadianos, así que hay que tener en cuenta ambos conceptos para mejorar nuestra salud, puesto que se ha descubierto que la perturbación del reloj molecular en modelos animales conduce a la derogación de la ritmicidad mitocondrial y la respiración alterada. Además, la producción dependiente de mitocondrias de especies reactivas de oxígeno, que desempeña un papel en la señalización celular, también se ha relacionado con el reloj circadiano.

Alterar los ritmos circadianos a nivel de órganos o de todo el cuerpo por el desfase horario social o el trabajo por turnos aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas crónicas como la diabetes mellitus tipo 2.

Profundicemos en esta relación.

¿Cómo funcionan los ritmos circadianos?

En los mamíferos, el sistema de cronometraje circadiano consiste en un marcapasos central en el cerebro ubicado en los núcleos supraquiasmáticos (SCN) en el hipotálamo anterior. Este marcapasos central recibe información de la luz (diurna), que utiliza para sincronizar su ritmo circadiano de aprox. 24 h con el ritmo diario exacto de 24 h de las rotaciones de la tierra alrededor de su eje. Posteriormente, el marcapasos central en el SCN puede sincronizar los diferentes relojes de los tejidos periféricos del cuerpo a través de varias cascadas de señalización.

Los relojes de los tejidos periféricos reciben además entradas sincronizadas de varias otras señales, como la temperatura corporal, la actividad locomotora, la conducta alimentaria y la composición dietética de los alimentos. A nivel molecular, tanto el reloj central como el periférico utilizan un mecanismo similar que consiste en un bucle de retroalimentación transcripcional-traduccional (TTFL). El núcleo de este TTFL consiste en una rama negativa y positiva que asegura la oscilación del sistema de cronometraje, así como varios mecanismos auxiliares que permiten ajustar las propiedades del sistema de cronometraje, como la duración del período y la flexibilidad o robustez del mecanismo del reloj.

El reloj circadiano molecular y su función de cronometraje se conservan en todos los tejidos del cuerpo, pero las funciones celulares del mecanismo del reloj molecular son específicas de cada tejido y solo una pequeña cantidad de genes controlados por este reloj muestran ritmicidad en todos los tejidos. Además, tanto los relojes de los tejidos centrales como los periféricos se pueden sincronizar con señales de tiempo específicas como la luz para el SCN, la alimentación para el hígado y la actividad física para el músculo esquelético.

Relación entre ritmos circadianos y mitocondrias

La capacidad de producción de energía de las mitocondrias está fuertemente relacionada con su abundancia y morfología. De hecho, la morfología, el número y el funcionamiento de las mitocondrias son muy dinámicos.

A nivel de tejido, está bien establecido que el contenido mitocondrial, en términos de mtDNA, mRNA, contenido de proteínas, así como la actividad enzimática y las tasas de respiración, pueden diferir hasta 100 veces entre los tipos de tejidos.

A nivel celular, el número de mitocondrias presentes en una célula individual es muy variable, probablemente reflejando las necesidades metabólicas de la célula. Para que estos cambios altamente variables en la oferta y la demanda de energía sean suficientes, las células necesitan una maquinaria eficiente tanto para la biogénesis mitocondrial como para la mitofagia, el proceso de degradación mitocondrial. El equilibrio entre la biogénesis mitocondrial y la mitofagia determina el contenido mitocondrial de la célula.

diagrama ritmos circadianos

1- Biogénesis. La biogénesis mitocondrial no es simplemente el aumento en el número de mitocondrias, sino que a menudo también se acompaña de un aumento en el tamaño y la masa mitocondrial, es decir, cambios en la morfología mitocondrial.

La biogénesis mitocondrial se ve afectada por muchos factores externos y ambientales, como el ejercicio, la restricción calórica, el estrés oxidativo y la división celular, renovación y diferenciación. Dado que la demanda de energía de las células fluctúa a lo largo del día, es de esperar que la abundancia, morfología y/o funcionamiento mitocondrial también fluctúe a lo largo del día. De hecho, cada vez hay más evidencia que indica que las mitocondrias reaccionan o incluso anticipan los cambios diarios en la disponibilidad de nutrientes que experimentan la mayoría de los organismos. Por lo tanto, se puede esperar un control circadiano de estas propiedades mitocondriales.

2- Mitofagia. Por su parte, la mitofagia es la eliminación regulada de las mitocondrias dañadas por los autofagosomas. A través de la mitofagia, las células mantienen un grupo saludable de mitocondrias y también pueden adaptarse a la demanda metabólica en constante cambio de las células. Además, la mitofagia puede proporcionar a la célula nutrientes de las mitocondrias fagocitadas durante la privación de nutrientes. Además, se ha sugerido que la mitofagia juega un papel en la diferenciación y maduración celular, así como en la patogénesis.

Aparentemente contradictorios, los niveles de Pgc1a (una diana molecular que aumenta la biogénesis mitocondrial y la capacidad de respiración mitocondrial, el uso de ácidos grasos, así como la remodelación mitocondrial) fluctuaron a lo largo del día, pero no se encontró que la masa o el contenido mitocondrial fluctuaran a lo largo del día, pero sí parecieron verse afectados por la alteración del reloj molecular en la mayoría de los estudios en animales y humanos (células) realizados al respecto. Dado que la investigación se basa fundamentalmente en ensayos celulares, se requiere más conocimiento antes de desgranar completamente la regulación circadiana del metabolismo mitocondrial.

Control circadiano de la respiración mitocondrial

Los requisitos energéticos de todos los órganos dependen de sus niveles de actividad. Además, el uso de sustrato puede diferir entre la oxidación de carbohidratos y grasas en la fase activa e inactiva. Por tanto, sería eficaz preparar la capacidad respiratoria mitocondrial según la fase de luz y oscuridad. Dado que la expresión de genes controlados por reloj exhibe una alta especificidad de órganos y los osciladores periféricos utilizan señales de arrastre individuales (es decir, alimentación y actividad física), se pueden ver diferencias según el órgano del que se hable.

- Cerebro. Una de las primeras observaciones que indican que la función mitocondrial es variable durante el día proviene de estudios en el cerebro. El consumo de oxígeno mitocondrial, medido en mitocondrias aisladas de homogeneizados de cerebro completo, fue mayor en la mitad de la fase de reposo. Además, la relación de control respiratorio, una medida de cuán eficiente se acopla la respiración mitocondrial a la producción de ATP, mostró diferencias diurnas.

- Hígado. Una gran parte del transcriptoma hepático, proteoma y metaboloma exhibe ritmicidad circadiana específica de tejido y se ha estudiado extensamente en modelos celulares y animales. Por tanto, no es de extrañar que funciones importantes del metabolismo energético celular, como la respiración mitocondrial, estén bajo control circadiano.

- Músculo. Los patrones de actividad física en animales en condiciones de laboratorio exhiben una clara ritmicidad circadiana, que se deroga cuando se interrumpe el reloj circadiano. Además, los estudios en humanos muestran que el rendimiento del ejercicio es variable a lo largo del día. Para regular la demanda bioenergética en el músculo esquelético, el reloj circadiano podría imponer control sobre importantes procesos metabólicos como la respiración mitocondrial. Así, existe una amplia evidencia indica que el metabolismo oxidativo mitocondrial en el músculo esquelético está bajo el control del reloj circadiano periférico.

- Otros tejidos. El control circadiano de la respiración mitocondrial también se ha demostrado en otros tejidos como el corazón, las células beta y las células madre epidérmicas. Por ejemplo, en un estudio que utilizó células beta productoras de insulina, la eliminación de Bmal1 resultó en un aumento en la proteína de desacoplamiento 2 (UCP2), lo que resultó en una disminución del gradiente de protones de la membrana mitocondrial interna y, por lo tanto, en una disminución en la relación ATP/ADP. Dado que la relación ATP/ADP es una señal importante para la secreción de insulina, esta observación puede vincular la maquinaria del reloj circadiano molecular a través de la respiración mitocondrial con la secreción de insulina. La sensibilidad global a la insulina, regulada entre otros procesos por el procesamiento energético a nivel mitocondrial, es ligeramente superior por la mañana debido a cambios circadianos.

¿Y cómo afecta todo esto al envejecimiento celular?

La respiración mitocondrial está relacionada con la producción de especies reactivas de oxígeno (reactive oxygen species; ROS) y las mitocondrias son los principales emplazamientos de producción de ROS en la célula. Si bien los peligros de las ROS se han debatido a fondo en el pasado, la atención se ha desplazado más recientemente hacia la necesidad fisiológica de las ROS para mantener la viabilidad celular. Es importante destacar que las ROS juegan un papel importante como moléculas de señalización que regulan varios procesos celulares cruciales, como la autofagia, la inmunidad, la diferenciación y la respuesta a la hipoxia.

La alteración de la homeostasis redox puede afectar importantes eventos de señalización, lo que puede resultar en daño celular, haciendo necesario regular estrictamente la producción y eliminación de ROS. Varias proteínas participan en la eliminación de ROS en la mitocondria y el citosol. Las proteínas antioxidantes notables incluyen catalasa, glutatión, tiorredoxina y peroxiredoxina. Además, el desacoplamiento de proteínas en la membrana mitocondrial puede aliviar la producción de ROS.

Mantener la homeostasis redox en equilibrio depende de la producción de ROS y la eliminación de ROS. La generación de ROS en las mitocondrias ocurre cuando los electrones se transfieren ocasionalmente al oxígeno (O2), generando una molécula de superóxido (O2 -). Los superóxidos se eliminan catalizándolos en peróxido de hidrógeno (H2O2) por la enzima superóxido dismutasa (SOD). La generación de superóxidos se produce en varios sitios, pero los complejos de la cadena de transporte de electrones son una fuente importante.

Las tasas de producción de superóxidos mitocondriales están determinadas principalmente por el estado redox de los portadores de electrones (es decir, la proporción de NADH / NAD +) y el gradiente de protones de la membrana mitocondrial interna. Una forma eficaz de aliviar la producción de superóxido podría ser la disipación del gradiente de protones desacoplando proteínas. Curiosamente, los niveles de expresión de Ucp3 en el corazón de rata exhiben variaciones diurnas con niveles más altos en la fase de reposo.

La mayoría de los estudios se centran en medir el estado antioxidante. Así, un estudio en atletas encontró que los niveles plasmáticos de glutatión y catalasa son más altos por la noche en comparación con la mañana, lo que sugiere una mayor capacidad para hacer frente al estrés oxidativo.

Otra regulación importante de la producción de ROS podría facilitarse mediante procesos de fusión y fisión. En los hepatocitos primarios de hígado de ratón empobrecido en Bmal1, los niveles de superóxido aumentaron y las mitocondrias se hincharon. Tras la inducción de FIS1, una proteína promotora de la fisión mitocondrial, los niveles de superóxido disminuyeron, lo que sugiere que BMAL1 puede influir en la producción de ROS a través de cambios morfológicos de las mitocondrias, lo cual está en línea con los efectos de la fisión en la respiración mitocondrial.

La evidencia reciente muestra que el sistema redox mitocondrial está vinculado al reloj biológico a través de la desacetilasa SIRT1 dependiente de NAD +. La enzima citoplasmática y nuclear SIRT1 se activa en respuesta a niveles variables de NAD + y provoca la desacetilación, entre otros, de BMAL1 de manera rítmica. Además, también se ha demostrado que SIRT1 desacetila PER2, reduciendo su actividad y afectando la ritmicidad circadiana de los genes del reloj central.

Las mutaciones en Per2 condujeron a una disminución de la actividad del complejo I y a una relación NADH/NAD + más alta, lo que indica que el reloj circadiano molecular tiene múltiples formas de ajustar el equilibrio redox. Además de esto, la evidencia reciente mostró que los niveles de NADH exhiben oscilaciones circadianas.

En resumen, la evidencia acumulada indica que la producción y eliminación de ROS mitocondriales muestra fluctuaciones diurnas similares a las de la fosforilación oxidativa mitocondrial. Además de la variación de ROS diurnos debido a la regulación circadiana de la fosforilación oxidativa, parece que el reloj circadiano molecular tiene vínculos directos con importantes pasos reguladores de la producción y eliminación de ROS. Un hallazgo intrigante es el descubrimiento de un circuito de retroalimentación secundario que vincula la producción de H2O2 mitocondrial con la señalización intracelular.

Por lo tanto, cada vez más estudios indican que el reloj circadiano y el funcionamiento mitocondrial están relacionados. La mayoría de la evidencia disponible muestra cómo el reloj circadiano controla la abundancia y morfología de las mitocondrias regulando la biogénesis, fisión/fusión y mitofagia. Además, varios estudios sugieren que el funcionamiento mitocondrial también está regulado por el reloj circadiano, ya que los estudios muestran una respiración mitocondrial alterada y metabolismo ROS, aunque en estos estudios es difícil separar los efectos sobre la disponibilidad de sustrato y la función mitocondrial en sí.

A nivel práctico, recuerda la importancia de unos ritmos circadianos óptimos para mejorar la función metabólica del cuerpo, desde los niveles más pequeños (mitocondria, célula) hasta los más grandes (órganos y tejidos). Aunque muchos de los detalles de la regulación mitocondrial-circadiana están fuera de tu control, mantener unos ritmos de sueño adecuados para asegurar la completa recuperación del cuerpo es esencial para prevenir las enfermedades crónicas de la vejez. Los ritmos circadianos se correlacionan además con el riesgo de enfermedades neurodegenerativas, en parte por su implicación con el funcionamiento mitocondrial (el Alzheimer se denomina asimismo “diabetes de tipo III”, y el funcionamiento metabólico es un factor importante en su desarrollo). Adquirir unos hábitos de sueño saludable podrían parecer el último “objetivo” en la lista de tu calidad de vida, pero debes priorizar el sueño, especialmente a partir de los 40-50 años de edad.

Ideas clave

  • Los ritmos circadianos controlan el ciclo sueño-vigilia, la actividad locomotora y la preparación para la disponibilidad de alimentos durante la fase activa.
  • Las mitocondrias son orgánulos esenciales que producen la mayor parte de la energía en células eucariotas al convertir lípidos y carbohidratos en ATP a través de la fosforilación oxidativa.
  • Los cambios en la morfología mitocondrial (es decir, fusión y fisión), así como la generación de nuevas mitocondrias, dependen de un reloj circadiano viable.
  • Alterar los ritmos circadianos a nivel de órganos o de todo el cuerpo por el desfase horario social o el trabajo por turnos aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas crónicas como la diabetes mellitus tipo 2.
  • La respiración mitocondrial está relacionada con la producción de especies reactivas de oxígeno (reactive oxygen species; ROS) y las mitocondrias son los principales emplazamientos de producción de ROS en la célula.
  • La producción y eliminación de ROS mitocondriales muestra fluctuaciones diurnas similares a las de la fosforilación oxidativa mitocondrial.
  • Mantener unos ritmos de sueño adecuados para asegurar la completa recuperación del cuerpo es esencial para prevenir las enfermedades crónicas de la vejez

Enfermedades relacionadas

Fuente: Paul de Goede, Jakob Wefers, Eline Constance Brombacher, Patrick Schrauwen and Andries Kalsbeek. Circadian rhythms in mitochondrial respiration. Journal of Molecular Endocrinology. https://doi.org/10.1530/JME-17-0196

Redacción: Irene García

Supervisión editorial: Tomás Duraj

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